Ученые из Онкологического центра Слоан Кеттеринг пролили новый свет на то, как развивается рак яичников. Это открытие может помочь создать более эффективные стратегии борьбы с болезнью.

Хотя за последние десятилетия число диагнозов и смертей от рака яичников снизилось, это заболевание остается одной из главных причин смерти женщин от онкологии. Все потому, что болезнь часто рано и незаметно распространяется в брюшной полости. Из-за этого ее обычно обнаруживают на поздней стадии, когда лечить уже гораздо сложнее.

Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, изучило с помощью передовых методов, включая секвенирование единичных клеток, феномен под названием «удвоение всего генома». Это явление характерно для серозной карциномы яичников высокой степени злокачественности — самого распространенного и агрессивного типа этой болезни.

Удвоение всего генома (УВГ) — это процесс, при котором все хромосомы в раковой клетке копируются. Это помогает клеткам опухоли стать сильнее, живучее и адаптироваться к ударам, а значит, и вырабатывать устойчивость к терапии.

Парадокс УВГ в том, что он может быть и двигателем, и тормозом для развития рака — все зависит от контекста и момента, когда это происходит, — объясняет Эндрю Макферсон, доктор философии, computational онколог из MSK и один из ведущих авторов работы. — При раке яичников мы видим УВГ в более продвинутых и сложных для лечения опухолях.

Исследование, проведенное под руководством Сохраба Шаха, доктора философии, главы Службы вычислительной онкологии MSK, показало: более 65% изученных опухолей имели высокий уровень удвоения генома. Эти опухоли лучше подавляли нормальный иммунный ответ пациента.

Наши выводы расширяют понимание рака яичников и подчеркивают важность учета удвоения генома при разработке терапии, — говорит доктор Шах. — Возможно, понадобятся препараты, которые целенаправленно атакуют клетки с УВГ, а также нужно лучше изучить, как УВГ влияет на реакцию на нынешние методы лечения.

Опухоли с высоким УВГ подавляют иммунитет

Удвоение всего генома встречается более чем в 30% твердых опухолей и ведет к повышенному риску метастазирования, устойчивости к лекарствам и в целом к худшим прогнозам для пациентов.

Чтобы детально изучить влияние УВГ, ученые применили метод секвенирования единичных клеток (DLP). Это позволило увидеть различия между десятками тысяч отдельных клеток и выявить ключевые субпопуляции, которые обычно не видны при стандартном анализе.

Проанализировав более 30 000 клеток из 70 образцов опухолей 41 пациентки, которые еще не начинали лечение, ученые сделали выводы:

• 66% опухолей были отнесены к категории «УВГ-высоких» — это значит, что более 8 из 10 клеток в образце пережили как минимум один случай удвоения генома.
• После удвоения в клетках резко возрастает потеря хромосом и другие молекулярные изменения.
• В таких клетках наблюдается высокий уровень микроядер — маленьких дополнительных ядер с фрагментами ДНК. Это признак так называемой «хромосомной нестабильности».

Эти микроядра часто разрываются, и ДНК выходит в клетку. В норме это должно было бы активировать врожденный иммунитет, как сигнал тревоги. Но исследование показало: опухоли с высоким УВГ научились гасить иммунный ответ, несмотря на свою нестабильность. Например, они подавляют путь STING, который в обычной ситуации активирует иммунные клетки для борьбы с раком.

Как ни удивительно, мы выяснили, что опухоли с низким УВГ, наоборот, более заметны для иммунной системы и с большей вероятностью запускают воспалительный иммунный ответ, — добавляет доктор Макферсон.

Картирование эволюции опухоли

Создание «карты» удвоения генома также раскрыло новые детали эволюции рака яичников.

Разработанная нами методика позволила изучить, как развиваются эти опухоли, — говорит доктор Макферсон. — Мы смогли определить, когда именно произошло УВГ: в самом начале развития опухоли (на «стволе» эволюционного дерева) или позже, в небольших группах клеток („на ветвях“).

Ключевой вывод: удвоение генома может случиться рано, а может — позже и неоднократно в одной и той же опухоли.

Доктор Макферсон отмечает, что теперь нужно понять, как мелкие изменения в окружении фаллопиевых труб (где, как считается, часто зарождается эта болезнь) могут влиять на запуск процесса УВГ.

Реальная польза этого исследования носит фундаментальный, но оттого не менее важный характер. Оно не предлагает немедленного лекарства, а меняет сам подход к пониманию болезни.

• Во-первых, оно дает онкологам мощный прогностический маркер — наличие и масштаб удвоения генома в опухоли. Это может помочь разделить пациенток: кого-то можно будет лечить менее агрессивно, а кого-то, наоборот, сразу более интенсивно, с учетом устойчивости опухоли.
• Во-вторых, оно указывает на конкретную мишень для будущей терапии — механизмы подавления иммунитета в клетках с УВГ, например, путь STING. В перспективе это может привести к созданию препаратов, которые «включат» иммунную систему обратно, сделав эти живучие опухоли снова уязвимыми.
• В-третьих, понимание, что УВГ — процесс продолжающийся, открывает окно для возможной профилактики или очень раннего вмешательства, если мы научимся распознавать условия, приводящие к нему в фаллопиевых трубах.

Основное критическое замечание заключается в репрезентативности выборки и стадии исследования. В работе проанализированы образцы лишь 41 пациентки с одним конкретным (хоть и самым частым) подтипом рака яичников (HGSOC), которые еще не получали лечения. Это неизбежно накладывает ограничения: неясно, как ведет себя феномен УВГ у пациенток с другими подтипами опухолей или у тех, кто уже прошел через несколько линий терапии. Результаты требуют валидации на значительно большей и более разнообразной когорте.

Кроме того, исследование описывает механизм и корреляцию между УВГ и подавлением иммунитета, но прямая причинно-следственная связь, особенно in vivo в организме человека, требует дополнительных, более прицельных экспериментов. Пока это больше гипотеза, подкрепленная убедительными данными, но не окончательно доказанная.

Ранее ученые нашли белок, ускоряющий рост опухоли яичников.