Рак под названием рабдомиосаркома встречается у детей не так уж редко: на его долю приходится до десяти процентов всех детских онкозаболеваний и почти половина всех случаев сарком мягких тканей у пациентов младше восемнадцати лет. Врачи научились неплохо помогать детям с низкой и средней степенью риска — тут выживаемость хорошая. Но если болезнь нашли уже на высокой стадии или она успела дать метастазы, ситуация резко меняется: выживает меньше тридцати процентов пациентов. Проблема еще и в том, что существующие лекарства очень токсичны для растущего организма и рано или поздно перестают действовать из-за устойчивости опухолевых клеток.

Вещество тиострептон впервые получили еще в пятидесятых годах прошлого века из бактерии Streptomyces azureus. Долгое время его использовали как антибиотик в ветеринарии. Но недавно ученые заметили, что тиострептон умеет подавлять те белки в опухоли, которые отвечают за ее неконтролируемый рост, и вмешиваться в сигнальные пути раковых клеток. Поэтому исследователи задумались: а не попробовать ли его против рабдомиосаркомы?

Китайские ученые из Детской больницы Чунцинского медицинского университета опубликовали в журнале Pediatric Discovery результаты очень наглядного эксперимента. Они показали, что тиострептон сильно тормозит развитие рабдомиосаркомы, потому что бьет прямо по сигнальному пути PI3K–AKT. Сначала ученые с помощью компьютерного анализа данных из геномных баз и специальной программы Connectivity Map вычислили, что тиострептон лучше всего подходит для того, чтобы обратить вспять те изменения в генах, которые вызывает опухоль. А потом подтвердили это в лаборатории: вещество работало и в пробирках с клетками, и у мышей с пересаженной человеческой опухолью.

Чтобы понять механизм, исследователи сравнили работу генов в восьмидесяти четырех образцах опухолей и в двадцати двух образцах нормальной мышечной ткани. Они нашли 269 генов, которые вели себя в раке совсем не так, как в здоровой мышце, и с помощью программы Connectivity Map выбрали тиострептон как кандидата, способного исправить ситуацию. В опытах на клетках выяснилось, что тиострептон останавливает их размножение, причем чем выше доза и чем дольше вещество действует, тем сильнее эффект. Полулетальная концентрация составила от 4,9 до 9,8 микромоля на литр. Препарат не давал раковым клеткам мигрировать и прорастать в соседние ткани, заставлял их застревать в первой фазе клеточного цикла и запускал механизм самоубийства клеток — апоптоз.

В опытах на мышах с пересаженной опухолью тиострептон вводили в дозе 3,4 миллиграмма на миллилитр в течение четырех недель. Объем опухоли заметно уменьшился, при этом внутренние органы животных не пострадали. Глубокий анализ показал, что под действием тиострептона снижается активность многих онкогенных регуляторов, включая AKT, JAK и циклин-зависимые киназы. Главное же — вещество подавляло сигнальный путь PI3K–AKT. Когда ученые искусственно активировали этот путь с помощью специального вещества-активатора, эффект тиострептона частично ослабевал. Это и стало прямым доказательством, что именно PI3K–AKT — главная мишень.

Профессор Сяо-Мао Тиан, руководитель исследования, объяснил:

Тиострептон действует широким фронтом — с одной стороны, он напрямую мешает синтезу рибосомных белков в раковой клетке, с другой — давит на сигнальный путь PI3K–AKT. Такой двойной удар не дает опухоли расти и проникать в соседние ткани, при этом само лекарство малотоксично, что особенно важно в детской онкологии. А поскольку тиострептон давно известен как ветеринарный антибиотик с хорошо изученной безопасностью, его можно довольно быстро довести до доклинических испытаний и пробовать в комбинации с другими препаратами.

Это открытие показывает, как старые лекарства можно находить для новых целей. Сигнальный путь PI3K–AKT часто связан с устойчивостью опухолей к лечению, и умение тиострептона его подавлять открывает возможность повысить эффективность существующих методов с меньшими побочными эффектами. В планах у ученых — проверить сочетания тиострептона с ингибиторами mTOR или с иммунными препаратами, чтобы преодолевать резистентность. Если клинические испытания подтвердят результаты, тиострептоновые схемы станут доступным и безопасным вариантом для лечения самых агрессивных форм рабдомиосаркомы. Это значит, что больше детей в разных странах смогут выжить.

Для дальнейших исследований работа полезна тем, что дает готовую и четкую молекулярную мишень — путь PI3K–AKT — и конкретное вещество, которое на него воздействует. Это позволяет другим группам не начинать с нуля, а сразу проверять комбинации: например, добавить к тиострептону уже известные ингибиторы mTOR (это звено того же пути) или иммунные препараты. Для реальной жизни польза потенциально огромна: у детей с высоким риском и метастазами почти нет шансов, а тут появляется недорогое вещество с известным профилем безопасности. Ветеринарные антибиотики стоят копейки по сравнению с новейшими таргетными лекарствами, и если тиострептон пройдет клинические испытания, им смогут пользоваться даже в бедных странах. Кроме того, снижение токсичности — это не просто красивые слова, а реальное качество жизни ребенка во время лечения.

Однако исследование нельзя назвать безупречным.

• Во-первых, эксперименты на мышах длились всего четыре недели. Для детской онкологии, где лечение может растягиваться на месяцы и годы, это слишком короткий срок. Непонятно, не разовьется ли устойчивость к тиострептону позже.
• Во-вторых, исследование не сравнивало тиострептон с современными стандартными схемами химиотерапии — например, с винкристином, актиномицином D и циклофосфамидом. Без такого сравнения трудно сказать, насколько тиострептон реально лучше или хотя бы не хуже.
• В-третьих, выборка для геномного анализа (84 опухоли и 22 здоровых образца) довольно мала по современным меркам, и 269 дифференциально экспрессированных генов — это очень много для одного препарата. Возможно, часть эффекта случайна, и тиострептон влияет на что-то еще, кроме PI3K–AKT, а это повышает риск побочных эффектов при длительном приеме.

Наконец, авторы сами признали, что добавление активатора PI3K лишь частично отменило действие тиострептона. Значит, есть и другие механизмы, которые не изучены, а их непредсказуемость может сыграть злую шутку в клинике.

Ранее ученые нашли самую смертоносную форму рабдомиосаркомы.