Результаты исследования, которое может открыть путь к ранней клинической диагностике у людей из группы риска, а также к оценке лечения рака поджелудочной железы, опубликованы сегодня (13 декабря 2024 года) в журнале Investigative Radiology.

Рак поджелудочной железы является третьей основной причиной смертности от рака в США и шестой в Португалии. Согласно последним статистическим данным Национального института рака США, при локализации заболевания пятилетняя выживаемость составляет 44%. Но когда болезнь дает метастазы, этот показатель снижается примерно до 3%.

К сожалению, симптомы рака поджелудочной железы (боль в животе, необъяснимая потеря веса, начинающийся диабет, желтуха и т.д.) неспецифичны и их легко спутать с симптомами других заболеваний. А когда симптомы появляются, рак, как правило, уже находится в запущенной, неоперабельной стадии.

95% рака поджелудочной железы — это так называемые протоковые аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC), и многие из них развиваются из поражения-предшественника, называемого панкреатической интраэпителиальной неоплазией (PanIN). Это делает выявление предзлокачественных образований при РПЖ, то есть в основном PanIN, критически важным для диагностики заболевания на ранней стадии и для понимания биологии PanIN.

Только вот, в отличие, например, от колоректального рака, при котором полипы-предшественники рака легко увидеть при колоноскопии и удалить, проблема рака поджелудочной железы заключается в отсутствии неинвазивных диагностических инструментов для раннего выявления PanINs. Это также препятствует изучению биологии PanIN и генеза опухолей поджелудочной железы у человека.

Выявление поражений-предшественников для PDAC, в основном (…) PanIN, — пишут авторы в своей статье, — может предоставить возможности для ранней диагностики и разработки более эффективных методов лечения.

Новое применение существующего метода

Однако, добавляют они, «PanINs не диагностируются с помощью современных методов визуализации. (…) Существует острая необходимость в разработке методов визуализации для диагностики и определения характеристик PanIN, которые могли бы позволить поставить диагноз на ранней стадии, до того как будет установлен PDAC».

Именно это и было целью нового исследования. И исследователи обнаружили, что можно обнаружить PanIN с помощью разновидности МРТ, называемой диффузионно-тензорной визуализацией, или DTI.

DTI — это метод, основанный на диффузии молекул воды внутри тканей. Поскольку молекулы воды диффундируют внутри клеток и взаимодействуют с клеточными стенками и другими микроскопическими объектами, они служат эндогенным датчиком микроструктуры ткани, — говорит Ноам Шемеш.

Диффузионно-тензорная МРТ обычно используется для визуализации мозга, но это не исключает ее применения в других органах. Метод был изобретен 30 лет назад, поэтому он не является новым, что очень хорошо, если он будет применяться к пациентам. «Это не новый метод — просто он никогда не применялся в контексте поражения предшественников рака поджелудочной железы», — отмечает Шемеш.

«Именно Карлос [Бильрейро, первый автор исследования], — продолжает он, — пришел ко мне с этой идеей». Они сели вместе и попытались выяснить, какой метод МРТ может контрастировать PanINs, отличая их от простых, доброкачественных кист поджелудочной железы. „Мы провели целое исследование с [соавтором] Таней Карвальо из гистологической платформы Фонда Шампалимо. Она нам очень помогла — мы выяснили, что из-за этих PaniINs происходит изменение микроструктуры ткани. А в моей лаборатории визуализация микроструктурных изменений — это то, что мы умеем делать лучше всего“, — отмечает Шемеш.

Эта работа стала возможной только благодаря совместному опыту мультидисциплинарной команды исследователей под руководством Ноама Шемеша, состоящей из радиологов и патологоанатомов, инженеров и ученых, занимающихся МРТ, и ветеринарных патологоанатомов, — добавляет Карлос Билрейро.

Поскольку исследователи начали это сотрудничество между учеными и клиницистами, имея в виду его перенос в клиники, наиболее эффективной стратегией было испытание уже существующего метода, а не разработка чего-то совершенно нового — и непроверенного.

Для трансляционных целей всегда очень полезно и эффективно, если вы можете модифицировать или адаптировать существующий метод, а не разрабатывать его, — объясняет Шемеш.

В каждом МРТ-сканере уже реализован этот метод. Просто то, как мы его использовали, является немного новым.

С помощью DTI команда смогла обнаружить микроструктурные изменения, характерные для PanINs, в образцах ткани поджелудочной железы и in vivo у трансгенных мышей, склонных к развитию этих поражений. «Диффузия придает изображениям такой уровень контрастности, который позволяет нам сказать: „О, в этих пикселях, вероятно, скрывается PanIN“, — отмечает Шемеш.

Мышиные и человеческие образцы

Исследователи начали с визуализации образцов ткани поджелудочной железы трансгенных мышей на одном из самых мощных МРТ-сканеров в мире, который лаборатория Шемеша приобрела в 2015 году: ультравысокопольном МРТ-аппарате с разрешением 16,4 Тесла. Для сравнения, в клинической практике обычно используются сканеры 1,5Т или 3Т.

Затем они сопоставили DTI-изображения каждого образца с гистологическим анализом того же образца, чтобы определить, совпадают ли увиденные ими повреждения (микроструктурные изменения) с повреждениями, наблюдаемыми в гистологии образцов. Они совпали — и очень точно. Гистология заключается в визуализации под микроскопом тонких срезов подготовленной ткани (например, из биоптата), чтобы увидеть структуру клеток и тканей и определить природу опухоли.

Используя возможности современного оборудования МРТ, которым располагает наша лаборатория, нам удалось разработать технику магнитно-резонансной микроскопии, которая позволяет напрямую сравнивать полученные изображения со слайдами гистологических препаратов, — говорит Карлос Бильрейро.

Эта методика позволила нам продемонстрировать, что современные диффузионные последовательности изображений — DTI — способны выявлять предзлокачественные поражения поджелудочной железы.

Далее команда показала, что поражения можно обнаружить in vivo у трансгенных мышей. «Мы сделали это с помощью другого нашего большого магнита, сканера 9,4 Тесла», — объясняет Шемеш. „Кроме того, мы также проводили визуализацию мышей в разные временные точки на имеющемся у нас небольшом сканере мощностью 1 Тесла“, который эквивалентен клиническому аппарату МРТ.

Наконец, они исследовали образцы человеческих тканей. «Мы получили образцы от пациентов и показали, что наши результаты применимы к людям», — говорит Шемеш. „Мы взяли части человеческих поджелудочных желез и просканировали их так же, как и образцы мышей. Гистология и патология образцов показали, что DTI также эффективна для выявления поражений у человека“.

Наша работа представляет собой доказательство концепции и дает основу для проведения испытаний на людях, на пациентах с помощью метода, который уже в принципе реализован, — заключает он.

Для дальнейшего клинического применения, безусловно, необходимы дополнительные исследования: «Технические различия между МРТ в фундаментальных исследованиях и клинической визуализацией очевидны, — пишут авторы, — и (…) потеря разрешения [ожидается] из-за аппаратных ограничений в клинических сканерах и нехватки времени при визуализации пациентов. Будущие исследования должны изучить возможность использования DTI в клинических условиях для обнаружения и характеристики PanIN (…). В перспективе для повышения специфичности можно будет использовать комбинацию DTI с другими диагностическими инструментами, такими как жидкостная биопсия и искусственный интеллект».

Что касается будущего сотрудничества между исследователями и клиниками, то Шемеш полон энтузиазма. «Мое исследование заключается в поиске контраста [на изображениях], но я был бы очень рад сотрудничать с врачами или радиологами, которые захотят изучить этот вопрос и помочь им составить карту на большей популяции. Всегда очень приятно осознавать, что что-то , что ты разработал, может помочь пациентам».

Он также подчеркивает важность такого сотрудничества. «На разработку этого проекта ушли годы. Потребовалось много усилий, чтобы разработать визуализацию трансгенных мышей, и Карлос и техник из лаборатории Франциска Фернандеш очень много работали над этим. Это были огромные усилия и огромный объем работы. И я думаю, что в конце концов это окупилось, и в итоге получилось очень, очень интересно».

Я считаю, что это исследование является важной вехой в изучении предраковых поражений поджелудочной железы, — отмечает Карлос Бильрейро.

Теперь мы можем обнаружить эти поражения у животных и лучше понять, как развивается рак поджелудочной железы. Мы также знаем, что DTI столь же эффективна и в поджелудочной железе человека. Что касается ее клинического применения, то потребуются дальнейшие исследования, чтобы адаптировать метод к клиническим условиям и изучить возможности вмешательства или наблюдения за предзлокачественными образованиями.

Таким образом, данное исследование представляет собой первый шаг на пути к раннему выявлению рака поджелудочной железы с помощью магнитно-резонансной томографии еще до развития рака.

Ранее ученые посчитали и выяснили, какими видами рака чаще заболевают богатые люди.