Когда вас подрезают на дороге, вы нервничаете перед презентацией или пропускаете обед, в организме запускается цепочка реакций, помогающих справиться со стрессом или нехваткой энергии.

Ключевую роль в этом механизме «бей или беги» играет молекулярный цикл, активирующий белок PKA (протеинкиназу А). Он влияет на всё — от обмена веществ до формирования памяти. Ученые из Пенсильванского университета выяснили, как этот цикл сбрасывается после стресса, чтобы тело могло реагировать на новые вызовы.

Исследователи использовали комбинацию методов: микроскопию, биохимический анализ и масс-спектрометрию. Это позволило увидеть, как белок PKA переключается между активным и неактивным состояниями. Гормоны вроде адреналина или глюкагона запускают цикл, создавая молекулу цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), которая активирует PKA. Но как именно система возвращается в исходное состояние, раньше было неясно.

Результаты опубликованы в издании Journal of the American Chemical Society.

Этот цикл не должен работать постоянно, — объясняет Ганеш Ананд, ведущий автор исследования. — Иначе организм не успевает восстановиться. Сбои в этом процессе связаны с болезнями сердца, диабетом и другими нарушениями.

Ученые обнаружили три новых конформации (формы) белкового комплекса, которые участвуют в сбросе цикла.

Они также выяснили, где именно в клетке это происходит.

Молекулы не статичны, они постоянно двигаются, как будто дышат, — говорит Ананд. — Криоэлектронная микроскопия дает детальные снимки, но это всего лишь статичное изображение. Чтобы понять, как работает этот «механизм», мы использовали и другие методы.

Важную роль в сбросе цикла играют ферменты фосфодиэстеразы (PDE), которые удаляют цАМФ из комплекса PKA, возвращая его в неактивное состояние. При этом цАМФ накапливается в клетке, и по его количеству можно отследить, сколько раз цикл повторился.

Система становится эффективнее с каждым новым стрессом, — говорит Варун Венкатакришнан, соавтор исследования. — Как у спортсмена, который тренирует выносливость. Но если цикл запускать слишком часто, возможны сбои.

Понимание этого механизма важно не только для борьбы со стрессом, но и для изучения действия кофеина и некоторых лекарств. Кофеин блокирует PDE, продлевая эффект «бей или беги» без реальной угрозы. А препараты, влияющие на аппетит (например, GLP-1 агонисты), тоже воздействуют на цикл PKA.

Этот механизм — ключ к пониманию не только стресса, но и метаболических нарушений, нейродегенеративных процессов и даже действия стимуляторов. Если научиться управлять сбросом цикла, можно создать препараты, снижающие вред от хронического стресса или улучшающие когнитивные функции.

Исследование проводилось in vitro, а в живом организме на PKA влияет множество факторов. Нужны эксперименты на животных и клинические испытания, чтобы подтвердить выводы.

Ранее ученые напомнили, что для здоровья опасен даже умеренный стресс.