Генетические мутации меняют последовательность ДНК, а эпигенетические изменения влияют на активность генов. Такое разнообразие — палка о двух концах.

С одной стороны, оно помогает организму развиваться и адаптироваться к стрессу. С другой — может привести к болезням, например, раку, или снизить эффективность лечения.

Результаты исследования опубликованы в издании Nature.

Как раковые клетки развиваются в реальном времени

Ученые до сих пор не до конца изучили, как именно возникают различия в геноме и эпигенетике клеток и как они передаются дочерним и внучатым клеткам. Исследователи из Университета Цюриха разработали метод, который позволяет в реальном времени наблюдать за развитием клеток и появлением их разнообразия в течение нескольких поколений.

С помощью технологии CRISPR они пометили два белка флуоресцентными маркерами: один отслеживает процесс копирования ДНК, другой — повреждения ДНК.

Теперь мы можем наблюдать, как раковые клетки реагируют на стресс и как это усиливает неоднородность в их популяции, — объясняет Мерула Стаут, аспирантка и соавтор исследования.

Дочерние клетки после стресса ведут себя по-разному

Ученые не только наблюдали за клетками в реальном времени, но и анализировали конечные точки — например, силу стрессового сигнала в дочерних и внучатых клетках. Затем они сопоставили эти данные с траекторией развития тех же клеток.

Мы увидели, что если материнская клетка пережила стресс, ее дочерние клетки перестают вести себя синхронно, — говорит Стаут.

Различия проявлялись в скорости копирования ДНК, выработке белков, регулирующих клеточный цикл, и других процессах. Эти различия сохранялись и в следующем поколении, увеличивая разнообразие клеток. Получается, повреждения ДНК и стресс влияют не только краткосрочно, но и оставляют долгосрочный след.

Множественные копии генома помогают раку

Компьютерный анализ также показал, как в клетках возникает полиплоидия — состояние, при котором у клетки появляются лишние копии генома. Это повышает генетическую сложность, позволяя раковым клеткам быстрее приспосабливаться и вырабатывать устойчивость к лекарствам.

Разные пути возникновения полиплоидии по-разному влияют на стабильность генома и жизнеспособность клеток.

Теперь мы лучше понимаем, как формируются клетки с лишними копиями ДНК. Возможно, это знание поможет контролировать полиплоидию и улучшить терапию, — говорит Андреас Панагопулос, соавтор исследования.

Это только начало

Это первая работа, которая так подробно показывает, как разные механизмы влияют на генетическую стабильность клеток в нескольких поколениях и увеличивают их разнообразие. Команда профессора Маттиаса Альтмайера планирует усовершенствовать метод, автоматизировать анализ и, возможно, привлечь искусственный интеллект для обработки больших данных.

Скорее всего, мы пока видим только верхушку айсберга, — заключает Альтмайер.

Этот метод открывает новые горизонты в онкологии. Если мы поймем, как именно раковые клетки накапливают мутации и становятся устойчивыми к терапии, можно:

• Предсказывать развитие опухоли у конкретного пациента.
• Подбирать более точные комбинации препаратов.
• Замедлять появление резистентности.
• Разрабатывать новые мишени для лекарств.

Кроме того, технология пригодится не только в онкологии, но и в изучении старения, регенерации тканей и даже эволюции клеточных популяций.

Метод пока требует ручной настройки и сложного микроскопического оборудования. Кроме того, флуоресцентные метки могут сами влиять на поведение клеток, искажая результаты. Нужны дополнительные исследования, чтобы убедиться, что наблюдаемые эффекты — не артефакты методики.

Ранее ученые заявили, что некоторые генетические мутации можно исправить диетой.