Болезнь Альцгеймера — это страшный диагноз, который лишает человека памяти и ясности ума. Ученые давно пытаются понять, как остановить разрушение мозга, и вот новое открытие: белок Gnb5 может стать ключом к решению.

Оказалось, что у пациентов с Альцгеймером и у мышей с моделью этой болезни уровень белка Gnb5 в мозге сильно снижен. Этот белок входит в систему GPCR — сложную сеть сигналов, которая управляет работой клеток. Если Gnb5 не хватает, начинает накапливаться бета-амилоид (Aβ) — токсичный белок, который образует бляшки в мозге и убивает нейроны.

Результаты опубликованы в издании PLOS Biology.

Что удалось выяснить

• Когда у мышей искусственно убирали Gnb5, у них резко ухудшалась память.
• Если же Gnb5, наоборот, добавляли в мозг больных мышей, количество амилоидных бляшек уменьшалось, а когнитивные функции улучшались.
• Всё дело в том, что Gnb5 связывается с BACE1 — ферментом, который запускает производство бета-амилоидов.

BACE1 (β-секретаза) — это фермент, который разрезает белок APP, запуская цепочку реакций, ведущих к образованию бета-амилоида (Aβ). Если BACE1 слишком активен, Aβ накапливается в мозге, образуя токсичные бляшки — главный признак Альцгеймера.

Самый интересный момент — Ser81. Это одна аминокислота в структуре Gnb5, и если ее заменить (мутация S81L), белок перестает работать. У людей с такой мутацией чаще бывают когнитивные расстройства, а теперь понятно почему: без правильного Gnb5 BACE1 выходит из-под контроля и производит слишком много бета-амилоидов.

Что это значит для науки

• Gnb5 — новый способ регулировать BACE1 без прямого подавления (а значит, с меньшими побочками).
• Возможно, лекарства, которые повышают уровень Gnb5, смогут замедлить развитие Альцгеймера.

Но пока вопросов больше, чем ответов. Например, как именно Gnb5 снижает уровень BACE1? Влияет ли он на другие процессы в мозге? И главное — сработает ли это у людей?

Практическая ценность в том, что Gnb5 — это новый мишень для терапии. Современные ингибиторы BACE1 имеют серьезные побочные эффекты, а Gnb5 действует точечно, только в нейронах. Если создать препарат, который будет стабилизировать Gnb5 или имитировать его действие, это может стать более безопасным способом снижать выработку Aβ.

Кроме того, мутация S81L в Gnb5 уже связана с когнитивными нарушениями у людей. Значит, анализ этого гена может помочь в ранней диагностике риска Альцгеймера.

Главная слабость исследования — не до конца ясен механизм. Авторы показали, что Gnb5 связывается с BACE1 и снижает его уровень, но как именно — не объяснили. Может, он ускоряет его разрушение? Или мешает синтезу? Без этого знания сложно разрабатывать лекарства.

Кроме того, эксперименты проводились на 5xFAD-мышах — это агрессивная модель с искусственно ускоренным образованием Aβ. У людей болезнь развивается десятилетиями, и не факт, что Gnb5 будет так же эффективен при медленном накоплении амилоида.

Ранее ученые заявили, что болезнь Альцгеймера повреждает мозг в два захода.