Представьте, что внутри каждой нашей клетки работает собственная служба уборки. Этот процесс, аутофагия, выносит клеточный мусор: сломанные детали, слипшиеся белки или даже вирусы. От его слаженной работы зависит наше здоровье. Стоит системе дать сбой, и могут развиться такие болезни, как Паркинсон. Ученые из Венского университета в своих новых исследованиях пристально изучили частный случай уборки — митофагию, то есть удаление старых и поврежденных энергетических станций клетки, митохондрий. И пришли к неожиданному выводу, который заставляет пересмотреть устоявшиеся взгляды.

Подробности опубликованы в издании Nature Cell Biology.

До сих пор главным пусковым механизмом митофагии считался так называемый «путь PINK1/Parkin». Это сложная система сигналов, которая, как аварийная сирена, сообщает клетке о проблемах с митохондрией. Однако ведущий автор исследования, Элиас Эдриенсенс, и его коллеги обратили внимание на другие, малоизученные пути.

Когда мы взглянули на картину в целом, стало ясно, что за пределами популярного пути PINK1/Parkin зияют огромные пробелы, — объясняет ученый.

Их работа позволила обнаружить новый спусковой крючок. Оказалось, что два известных белка-рецептора, NIX и BNIP3, могут запускать процесс уборки, не связываясь с ключевым белком FIP200, который считался абсолютно незаменимым для начала аутофагии.

Это поставило нас в тупик. Мы провели массу тестов, но так и не смогли обнаружить взаимодействия между этими рецепторами и FIP200. Возник закономерный вопрос: как же они тогда работают? — говорит Эдриенсенс.

Разгадка пришла с помощью масс-спектрометрии. Ученые выяснили, что рецепторы NIX и BNIP3 связываются с другими белками — WIPI. Ранее считалось, что WIPI подключаются к работе позже, на следующих этапах процесса. Теперь же выяснилось, что они могут быть одними из первых, кто дает команду «начать уборку». Последующие эксперименты подтвердили: это не исключение, а, возможно, правило для ранее неизвестных клеточных путей.

Это захватывающее открытие, — делится впечатлениями Эдриенсенс. — Оно показывает, что у клетки есть параллельный механизм запуска избирательной уборки. Вместо одного универсального сценария клетки, похоже, используют разные молекулярные стратегии в зависимости от контекста. До сих пор никто не рассматривал белки WIPI как ключевых игроков в запуске процесса, но наше открытие может изменить эту точку зрения.

Это открытие рождает новый важный вопрос: как клетка решает, какой путь использовать? Почему одни рецепторы выбирают один путь, а другие — иной? Понимание этого выбора открывает фантастические перспективы для терапии. Если ученые поймут, как специфично активировать один путь, чтобы компенсировать поломку в другом, это может привести к созданию новых лекарств от болезни Паркинсона.

Ключевые открытия исследования:

• Обнаружен новый, альтернативный путь запуска митофагии.
• Белки-рецепторы NIX и BNIP3 запускают уборку митохондрий без участия считавшегося важным белка FIP200.
• Роль ключевых «пусковых» игроков теперь могут выполнять белки WIPI.

Сравнение путей запуска митофагии

Реальная польза этого исследования носит фундаментальный и стратегический характер. Оно не предлагает немедленного лекарства, но кардинально меняет карту местности, по которой двигаются ученые в поисках терапии против нейродегенеративных заболеваний. Болезнь Паркинсона тесно связана с накоплением поврежденных митохондрий в нейронах. Если главный, канонический путь очистки (PINK1/Parkin) у пациента сломан, клетка не может избавиться от мусора и погибает. Открытие альтернативного пути дает надежду на обходной маневр. В будущем можно будет разработать препараты, которые будут прицельно активировать именно этот, новый путь (через NIX/BNIP3 и WIPI), чтобы компенсировать наследственные или приобретенные дефекты в основном. Это как найти запасной выход в здании, где главная дверь заблокирована.

Основное критическое замечание, которое неизбежно возникает при чтении столь впечатляющего исследования, касается его перехода из области фундаментальной биохимии в живые системы. Работа широко использовала метод биохимической реконституции — то есть воссоздание и изучение процесса «в пробирке». Это мощнейший инструмент для установления точных молекулярных механизмов, но он не всегда полностью отражает сложность и хаос живой клетки, где тысячи процессов идут одновременно и влияют друг на друга. Ключевой вопрос теперь в том, насколько значим этот вновь открытый путь в реальных нейронах головного мозга человека, в условиях стресса, старения и патологии. Предстоит огромный объем работ по подтверждению его физиологической роли in vivo.

Ранее ученые выяснили, что происходит в организме до того, как болезнь Паркинсона можно диагностировать.