До сих пор учёные проводили скрининг «библиотек» LNP, чтобы найти варианты, нацеленные на определённые органы. Однако этот метод был похож на поиск наугад. Майкл Митчелл, доцент кафедры биоинженерии, отмечает, что раньше не было понимания, как структура одного из ключевых компонентов LNP определяет их предназначение в органах за пределами печени.

В журнале Nature Nanotechnology вышла статья группы Митчелла. Исследователи описали, как можно изменить химическую структуру ионизируемого липида — ключевого компонента LNP. Это позволяет доставлять вещество в печень, лёгкие и селезёнку.

Учёные предложили добавлять в ионизируемые липиды силоксановые композиты — соединения на основе кремния и кислорода. Их используют в медицинских приборах, косметике и доставке лекарств.

Силоксановые композиты стабильны и малотоксичны. Как и предметы из кремния, которые легко дезинфицировать, они долго служат. Исследователи решили выяснить, можно ли использовать эти свойства для создания LNP для доставки мРНК.

Исследователи протестировали сотни вариантов липидных наночастиц с силоксановым инкорпорированием (SiLNPs) и определили, какие химические свойства влияют на доставку мРНК.

Сначала они использовали SiLNP для доставки мРНК в раковые клетки печени в животной модели. Там, где клетки начинали светиться, исследователи могли быть уверены, что SiLNP перенесли свою мРНК в клетки.

Когда светящиеся клетки появились в лёгких животных моделей, исследователи поняли, что определённые варианты SiLNPs направляют молекулы за пределы печени. Это было важным открытием, поскольку LNPs обычно скапливаются в печени из-за особенностей её кровеносных сосудов.

Чтобы скорректировать траекторию движения SiLNP, группа исследователей внесла небольшие изменения, заменив одну химическую группу на другую — амид на эфир. В результате мРНК успешно доставлялась в лёгочную ткань на животной модели в 90% случаев.

Мы просто изменили структуру липидов, — говорит Сюэ.

Но это небольшое изменение значительно увеличило внепеченочную доставку.

Группа исследователей выяснила, что на эффективность SiLNPs влияет ряд химических факторов: количество кремниевых групп в липидах, длина «хвостов» липидов и структура самих липидов.

SiLNPs связываются с эндотелиальными клетками, которые выстилают кровеносные сосуды. Это позволяет использовать их для восстановления повреждённых сосудов, например, в лёгких. У животных с вирусной инфекцией, которая повредила сосуды лёгких, применение SiLNP, способствующих росту новых сосудов, значительно улучшило уровень кислорода в крови и работу лёгких.

Исследователи считают, что эффективность SiLNPs может быть связана с размером атомов кремния — они больше, чем атомы углерода. Из-за менее плотной упаковки атомов при слиянии SiLNP с мембранами клеток-мишеней последние становятся более гибкими. Это помогает мРНК, переносимой SiLNP, быстрее проникнуть в клетку и начать производство белков.

Белки, прикреплённые к поверхности SiLNP, направляют их в нужную ткань организма, когда они перемещаются по кровотоку.

SiLNP показали, что они в 6 раз эффективнее доставляют мРНК, чем стандартные LNP. Это говорит о том, что уникальные свойства силоксановых композитов важны для клинического потенциала молекул.

Сюэ считает, что SiLNP подходят для терапии замещения белков, регенеративной медицины и редактирования генов на основе CRISPR-Cas.

Митчелл добавляет, что эта работа может привести к новым применениям липидных наночастиц. Они могут специфично доставлять мРНК в нужный орган.