Все знают про антитела — белки, которые наш организм создает, чтобы помечать вирусы и бактерии для уничтожения иммунной системой. Но мало кто слышал про аптамеры — короткие цепочки ДНК или РНК, которые тоже умеют прикрепляться к мишеням, как антитела. Их синтезируют искусственно, и они дешевле в производстве, поэтому могут стать отличной заменой антителам в диагностике и лечении болезней.

Когда нужны новые аптамеры, например, для обнаружения вируса, их ищут в библиотеках миллионов последовательностей нуклеиновых кислот. До сих пор эти библиотеки содержали только моновалентные связующие — те, что цепляются к одной точке на молекуле-мишени. Но многие реальные белки, включая шипы SARS-CoV-2, гриппа и ВИЧ, устроены сложнее: они состоят из трех одинаковых частей, а значит, у них три потенциальных места связывания.

Использовать моновалентные аптамеры для таких трехкомпонентных (тримерных) структур — все равно что надеяться, что спагетти прилипнут к стене в нужном месте.

Результаты опубликованы в издании Nature Nanotechnology.

Вы не контролируете, куда именно прицепится связующее, — объясняет Маартье Бастингс, руководитель лаборатории программируемых биоматериалов в EPFL. — Оно может присоединиться сбоку от белка, а не туда, где это действительно нужно. Мы подумали: а что, если заранее подготовить библиотеку под геометрию мишени? И это сработало просто волшебно.

Ее команда разработала первый метод создания мультивалентных аптамеров, которые связываются с белковыми комплексами с невероятной точностью.

Новый подход, названный MEDUSA (Multivalent Evolved DNA-based SUpramolecular Assemblies), дает связующие в 10–1000 раз прочнее, чем моновалентные. К тому же они гораздо избирательнее, что критично для диагностики.

Как это работает

Главное — каркас: молекулярная структура, вокруг которой собираются три связующих элемента.

Ученые создали его, ориентируясь на геометрию шипа SARS-CoV-2.

Добавив такие каркасы в библиотеку, они сразу направили поиск в сторону тримерных вариантов, которые цепляются именно туда, куда нужно.

Мы взяли идею у природы — вирусы тоже используют мультивалентные комплексы, — говорит аспирант и первый автор исследования Артем Кононенко. — Теперь мы можем создавать связующие, которые блокируют такие вирусы.

После первого отбора кандидатов их «эволюционируют»: повторяют циклы отбора и усиления, пока не получат варианты с максимальным сродством к мишени.

Пока создание новых каркасов занимает часы, а процесс «эволюции» — недели. Ученые хотят ускорить его, чтобы метод стал удобнее для медицины. В планах — разработка связующих для еще более сложных мишеней, вроде вируса Денге (шесть частей) или сибирской язвы (семь).

В идеале мы научим искусственный интеллект делать это за нас, — добавляет Бастингс.

Этот метод может перевернуть диагностику и терапию вирусных инфекций. Если аптамеры MEDUSA действительно окажутся в 1000 раз эффективнее, их можно будет использовать:

• Для сверхточных тестов, отличающих даже близкие штаммы вирусов.
• Для создания лекарств, блокирующих вирусы до проникновения в клетку.
• В онкологии — для доставки препаратов строго к раковым клеткам, минуя здоровые.

Главный недостаток — время. Недели на «эволюцию» аптамеров — это слишком долго для пандемийных сценариев. Кроме того, метод пока тестировали только на SARS-CoV-2 — нужно доказать, что он так же хорошо работает с другими мишенями.

Ранее ученые разработали фермент для синтеза генетического материала.