Расстройство аутистического спектра, или РАС, включает в себя нейроразвивающие состояния, при которых пациенты демонстрируют повторяющееся поведение и нарушенную социализацию. Ученые доказали, что на развитие аутизма влияют генетические факторы. Кроме того, недавние исследования показали, что гены, участвующие в модификации хроматина и транскрипции генов, вовлечены в патогенез РАС. Среди множества генов, вовлеченных в этот процесс, ген KMT2C (лизин-метилтрансфераза 2c), кодирующий каталитическую единицу комплекса H3K4 (гистон H3 лизин 4) метилтрансфераз, был идентифицирован как ассоциированный с развитием аутизма и других нейроразвивающих расстройств. Предыдущие исследования показали, что гаплонедостаточность (состояние, при котором из двух копий гена функционирует только одна) KMT2C является фактором риска развития аутизма и других нейроразвивающих расстройств. Однако молекулярный механизм, посредством которого потеря функции мутации в KMT2C приводит к этим состояниям, остается неясным. Чтобы устранить этот пробел в знаниях, исследователи из Университета Дзунтендо, RIKEN и Токийского университета в Японии попытались дать ответы на эти вопросы в базовом исследовании, опубликованном в журнале Molecular Psychiatry. В состав исследовательской группы вошли профессор Тадафуми Като с кафедры психиатрии и поведенческих наук Высшей медицинской школы Университета Юнтендо, доктор Такуми Накамура и доктор Ацуси Таката из Центра науки о мозге RIKEN и профессор Такаши Цубои из Высшей школы искусств и наук Токийского университета. Чтобы разобраться в роли KMT2C в патогенезе РАС, команда разработала и проанализировала генетически модифицированный штамм мышей (Kmt2c+/fs), имеющих мутацию со сдвигом рамки считывания, которая моделирует гаплоинсуффективность KMT2C. Затем они провели различные поведенческие анализы, в ходе которых заметили, что мутантные мыши демонстрируют низкую социальность, негибкость, слуховую гиперчувствительность и когнитивные нарушения — все симптомы, связанные с РАС. Затем они провели транскриптомное и эпигенетическое профилирование, чтобы понять, на чем основаны молекулярные изменения, наблюдаемые у мутантных мышей. Результаты поразительны: гены, связанные с повышенным риском развития аутизма, оказались более экспрессивными у этих мутантных мышей. Доктор Таката с присущей японцам экспрессивностью восклицает:
Чтобы разобраться в механике своего открытия, исследователи провели иммунопреципитацию хроматина — метод, позволяющий определить место на ДНК, где белок взаимодействует с ней. Они обнаружили совпадение между KMT2C и дифференциально экспрессируемыми генами, экспрессия которых была снижена, что позволяет предположить, что гаплоинсуффективность KMT2C приводит к транскриптомным изменениям, связанным с РАС, через косвенное влияние на экспрессию генов. Далее, чтобы определить типы клеток, которые вносят больший вклад в патологические изменения, наблюдаемые у мутантных мышей, исследователи провели секвенирование РНК одноклеточных клеток в мозге новорожденных мышей. Они заметили, что измененные гены, связанные с риском РАС, преобладали в недифференцированных радиальных глиальных клетках. Однако грубых изменений в составе клеток не наблюдалось, что говорит о том, что транскриптомная дисрегуляция не оказывает серьезного влияния на судьбу клеток. Наконец, исследователи проверили действие вафидемстата, ингибитора LSD1 (лизин-специфической гистоновой деметилазы 1A), проникающего в мозг и способного устранить аномалии метилирования гистонов. Они обнаружили, что вафидемстат улучшает социальный дефицит у мутантных мышей и оказывает исключительное спасающее действие, изменяя уровни экспрессии дифференциально экспрессируемых генов до нормального уровня. Этот результат показал, что вафидемстат является эффективным препаратом для мутантных мышей и потенциально может помочь восстановить нормальное транскриптомное состояние. Данное открытие отличает то, что оно ставит под сомнение общепринятое мнение о том, что инвалидность при аутизме не излечивается, и демонстрирует эффективность вафидемстата в улучшении фенотипов аутизма. Полученные результаты открывают двери для будущих исследований, чтобы укрепить фундамент для фармакологического лечения РАС и других нейроразвивающих расстройств. Профессор Като заключает:
09.04.2024 |
Здоровье
Многокомпонентная липидная эмульсия улучшает развитие мозга у недоношенных детей | |
У недоношенных детей, получавших многокомпонен... |
Biological Psychiatry: Омега-6 снижает риск развития биполярного расстройства | |
Генетическая предрасположенность к более ... |
ESCMID: Ученые разрабатывают иммунотерапию для борьбы с туберкулезом | |
Некоторые методы иммуноукрепляющей терапии уже... |
Загрязнение воздуха и депрессия связаны со смертностью от сердечных заболеваний | |
Исследование, проведенное в более чем&nbs... |
Brain Injury: После сотрясения мозга детям сложнее заводить друзей | |
Почти четверть американских детей с симпт... |
Ученые объяснили связь между депрессией и сердечно-сосудистыми заболеваниями | |
Депрессия и сердечно-сосудистые заболеван... |
eLife: Смертоносная бактерия-вампир жаждет человеческой крови | |
Одни из самых смертоносных бактерий в&nbs... |
Molecular Psychiatry: Выяснилось, как изменение экспрессии генов вызывает аутизм | |
Расстройство аутистического спектра, или ... |
New England Journal of Medicine: Упреждающая ангиопластика не улучшает прогноз | |
По данным нового крупного исследования, провед... |
JAMA: Скрининг PSA незначительно влияет на смертность от рака простаты | |
Крупнейшее на сегодняшний день исследован... |
Science: Неврологи открыли компоненты нервных клеток, которые никогда не стареют | |
Некоторые молекулы РНК в нервных кле... |
STM: Иммунотерапия болезни Альцгеймера показала прогресс в исследовании на мышах | |
Болезнь Альцгеймера начинается с того, чт... |
Acta Biomaterialia: Созданы трансплантаты, похожие на реальное человеческое ухо | |
Используя современные методы тканевой инженери... |
EHJ-DH: Инструмент на основе ИИ успешно предсказывает фатальный сердечный ритм | |
В исследовании, проведенном в Лестере и&n... |
Frontiers in Allergy: Собаки способны учуять стресс по запаху дыхания человека | |
Чуткие носы собак способны распознать ранние п... |
NMI: Создана модель ИИ для разработки новых антибиотиков против супербактерий | |
Исследователи из Университета Макмастера ... |
Воздействие табака до рождения повышает риск развития диабета 2 типа у взрослых | |
Воздействие табака до рождения и нач... |
JAAD: Новый метод может помочь дифференцировать два кожных заболевания | |
Два редких кожных заболевания с похожими ... |
CM: «Все болезни от головы!»: возрастное изменение нейронов вызывает ожирение | |
Исследователи из Университета Нагоя и&nbs... |
Cancer: Риск развития рака зависит от метаболического синдрома | |
Новое исследование показывает, что люди с... |
Nature Communications: В мигрирующих нейронах найден конус роста | |
Мигрирующие нейроны обладают конусом роста, ко... |
Cell: Открыта новая роль нейтрофилов в борьбе с раком | |
В исследовании, опубликованном в журнале ... |
Nature Communications: Обнаружен ген, способный защитить от мышечной дистрофии | |
Определенный ген может играть ключевую ро... |
ИИ подтвердил связь между курением во время беременности и СДВГ у потомства | |
Хотя в ряде исследований курение во ... |
Frontiers in Tropical Diseases: Создана защитная краска от переносчиков инфекций | |
Малярия и другие заболевания, вызванные п... |
3D-печатная кожа заживляет раны и содержит прекурсоры волосяных фолликулов | |
Жировая ткань — это ключ к&nbs... |
Открыта молекула РНК, которая помогает предотвратить ошибки при репликации ДНК | |
Исследователи из Университета Наварры обн... |
IEEE: Экзоскелет поможет перенесшим инсульт вернуться к нормальной жизни | |
Портативное роботизированное устройство, котор... |
NSMBio: Исследование проливает свет на истоки неврологических заболеваний | |
Новое исследование, проведенное группой ученых... |
British Journal of Anaesthesia: Ученые выявили ошибку в работе пульсоксиметров | |
Пульсоксиметры — один из самых... |