Cell Chemical Biology: Создан метод снижения патогенности бактерий туберкулеза

В сотрудничестве с партнерами по исследованиям из Германии и Франции специалист по инфекционным заболеваниям доктор Ян Рыбникер и его команда из Университетской клиники Кельна и медицинского факультета Кельнского университета выявили новые молекулы антибиотиков, которые воздействуют на микобактерии туберкулеза и делают их менее патогенными для человека.

Кроме того, некоторые из обнаруженных веществ могут позволить возобновить лечение туберкулеза имеющимися препаратами — в том числе штаммов бактерии, которые уже выработали устойчивость к лекарствам. Результаты исследования опубликованы в статье «Открытие двухактивных этионамидных бустеров, ингибирующих систему секреции Mycobacterium tuberculosis ESX-1» в журнале Cell Chemical Biology.

Туберкулез (ТБ) — или «чахотка», как его называли раньше, — в основном поражает легкие, но может повреждать и другие органы. При ранней диагностике и лечении антибиотиками он излечим. Хотя в большинстве стран Западной Европы эта болезнь встречается относительно редко, она по-прежнему входит в число инфекционных заболеваний, уносящих больше всего жизней во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2022 году смертоноснее туберкулеза был только Ковид-19. Кроме того, от этого заболевания умирает почти в два раза больше людей, чем от ВИЧ/СПИДа. Ежегодно более 10 миллионов человек продолжают заражаться туберкулезом. В основном это связано с недостаточным доступом к лечению во многих странах.

Ограниченные цели

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью появляется, особенно в Восточной Европе и Азии. Это вызывает особую озабоченность исследователей, поскольку, как и все бактерии, заражающие человека, микобактерии туберкулеза обладают лишь ограниченным числом мишеней для обычных антибиотиков. Это делает все более сложным открытие новых антибиотиков в исследовательских лабораториях.

Совместно с коллегами из Института Пастера в Лилле (Франция) и Немецкого центра исследований инфекций (DZIF) исследователи из Университетской клиники Кельна разработали альтернативную стратегию лечения бактерии. Команда использовала высокопроизводительные методы на основе клеток-хозяев, чтобы проверить способность молекул останавливать размножение бактерий в иммунных клетках человека: Из 10 000 молекул эта процедура позволила выделить несколько, свойства которых они более тщательно изучили в ходе исследования.

Двойная атака

В итоге исследователи выявили блокаторы вирулентности, которые используют структуры-мишени, принципиально отличные от тех, на которые нацелены классические антибиотики.

Эти молекулы, вероятно, приводят к значительно меньшему селективному давлению на бактерию, а значит, и к меньшей резистентности, — говорит Ян Рыбникер, возглавляющий отдел трансляционных исследований инфекционных заболеваний в Центре молекулярной медицины Кельна (CMMC) и ставший инициатором исследования.

Расшифровывая точный механизм действия, исследователи также обнаружили, что некоторые из недавно идентифицированных химических веществ являются молекулами двойного действия. Таким образом, они не только воздействуют на факторы вирулентности патогена, но и усиливают активность монооксигеназ — ферментов, необходимых для активации обычного антибиотика этионамида. Этионамид — препарат, который уже много десятилетий используется для лечения туберкулеза. Это так называемое пролекарство — вещество, которое должно быть ферментативно активировано в бактерии, чтобы убить ее. Таким образом, открытые молекулы действуют как пролекарства, обеспечивая еще один альтернативный подход к разработке традиционных антибиотиков.

В сотрудничестве с исследовательской группой под руководством профессора Алена Болара из Лилля был расшифрован точный молекулярный механизм этого бустерного эффекта. Таким образом, в сочетании с этими новыми активными веществами препараты, которые уже используются для борьбы с туберкулезом, могут эффективно применяться и в будущем.

Это открытие предлагает несколько привлекательных отправных точек для разработки новых и крайне необходимых средств против туберкулеза.

Кроме того, наша работа является интересным примером разнообразия фармакологически активных веществ. Спектр активности этих молекул может быть изменен путем мельчайших химических модификаций, — добавляет Рыбникер.

Однако, по словам ученых, до применения полученных результатов на людях еще далеко, для этого необходимо провести многочисленные корректировки веществ в лабораторных условиях.

04.01.2024