![]() |
Десятилетиями многие белки, жизненно важные для лечения различных заболеваний, не удавалось включить в комплекс пероральной лекарственной терапии. Обычные малые молекулы часто не могут связываться с белками с плоской поверхностью или требуют специфичности для определенных гомологов белка. Как правило, более крупные биологические препараты, способные воздействовать на эти белки, требуют инъекций, что ограничивает удобство и доступность для пациентов. В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Chemical Biology, ученые из лаборатории профессора Кристиана Хейниса в EPFL достигли значительной вехи в разработке лекарств. Их исследование открывает путь к новому классу перорально доступных лекарств, решая давнюю проблему фармацевтической промышленности.
Исследование было сосредоточено на циклических пептидах, которые являются универсальными молекулами, известными своей высокой аффинностью и специфичностью при связывании сложных мишеней заболеваний. В то же время разработка циклических пептидов в качестве пероральных препаратов оказалась затруднительной, поскольку они быстро перевариваются или плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте.
Циклический прорывИсследовательская группа выбрала фермент тромбин, который является критической мишенью для борьбы с болезнями, поскольку играет центральную роль в свертывании крови; регулирование тромбина является ключевым фактором в профилактике и лечении тромботических заболеваний, таких как инсульты и инфаркты. Чтобы создать циклические пептиды, способные воздействовать на тромбин и обладающие достаточной стабильностью, ученые разработали двухступенчатую стратегию комбинаторного синтеза, позволяющую синтезировать обширную библиотеку циклических пептидов с тиоэфирными связями, которые повышают их метаболическую стабильность при пероральном приеме.
Два шага, один горшокНовый метод включает в себя два этапа и проходит в одном и том же реакционном контейнере, что химики называют «одним горшком». На первом этапе синтезируются линейные пептиды, которые затем подвергаются химическому процессу формирования кольцеподобной структуры — говоря техническим языком, «циклизации». Для этого используются „бис-электрофильные линкеры“ — химические соединения, используемые для соединения двух молекулярных групп вместе — с образованием стабильных тиоэфирных связей. На втором этапе циклизованные пептиды подвергаются ацилированию — процессу присоединения к ним карбоновых кислот, что еще больше разнообразит их молекулярную структуру. Метод исключает необходимость промежуточных этапов очистки, позволяя проводить высокопроизводительный скрининг прямо в планшетах для синтеза, сочетая синтез и скрининг тысяч пептидов для выявления кандидатов с высоким сродством к конкретным мишеням заболевания — в данном случае, к тромбину. С помощью этого метода аспирант Мануэль Мерц, возглавляющий проект, смог создать обширную библиотеку из 8 448 циклических пептидов со средней молекулярной массой около 650 дальтон (Da), что лишь немного превышает максимальный предел в 500 Da, рекомендованный для перорально доступных малых молекул. Циклические пептиды также показали высокое сродство к тромбину. При тестировании на крысах пептиды показали пероральную биодоступность до 18%, что означает, что при пероральном приеме циклического пептидного препарата 18% его успешно попадает в кровоток и оказывает терапевтическое действие. Учитывая, что биодоступность циклических пептидов при пероральном приеме обычно составляет менее 2%, увеличение этого показателя до 18% является значительным прогрессом для препаратов категории биопрепаратов, к которым относятся и пептиды. Установление целейОбеспечив пероральную доступность циклических пептидов, команда открыла возможности для лечения целого ряда заболеваний, которые было сложно лечить с помощью обычных пероральных препаратов. Универсальность метода означает, что он может быть адаптирован для воздействия на широкий спектр белков, что может привести к прорыву в тех областях, где медицинские потребности в настоящее время не удовлетворены.
На следующем этапе проекта исследователи нацелятся на несколько внутриклеточных мишеней белок-белкового взаимодействия, для которых было сложно разработать ингибиторы на основе классических малых молекул. Они уверены, что по крайней мере для некоторых из них могут быть разработаны перорально применимые циклические пептиды. Автор иллюстрации: Christian Heinis/EPFL 28.12.2023 |
Здоровье
![]() | |
Когнитивно-поведенческая терапия избавляет от депрессии, улучшая мозговые цепи | |
Когнитивно-поведенческая терапия — ... |
![]() | |
JC&TP: В лабораториях особенно важно внедрять методы контроля качества | |
Медицина не идеальна, и ошибки случа... |
![]() | |
Nature Microbiology: В микробиомах новорождённых найден натуральный пробиотик | |
У новорождённых в кишечнике вскоре после ... |
![]() | |
Frontiers in Neuroscience: Световое загрязнение связано с болезнью Альцгеймера | |
Исследователи выяснили, что воздействие н... |
![]() | |
IJOS: Установлены молекулярные связи болезни пародонта с ревматоидным артритом | |
Болезни пародонта — одно из са... |
![]() | |
Операция по снижению веса поможет людям с ожирением справиться с гипертонией | |
Люди с ожирением, которые перенесли опера... |
![]() | |
ACS Omega: Бактерии из рыбьей требухи могут лечь в основу косметики для кожи | |
В косметике и средствах по уходу за&... |
![]() | |
Cell Stem Cell: Воспаление нарушает работу стволовых клеток кишечника | |
При воспалении в кишечнике нарушается раб... |
![]() | |
В СПбГУ создали нанопокрытие для имплантов на основе оксидов титана и цинка | |
Учёные из Санкт-Петербургского университе... |
![]() | |
Nature Communications: Мы все сначала думаем, потом действуем | |
В новом исследовании, опубликованном в жу... |
![]() | |
The BMJ: Загрязнение воздуха связано с повышенным риском бесплодия у мужчин | |
Загрязнение воздуха частицами PM2.5 может прив... |
![]() | |
Metallomics: Новый биомаркер позволит раньше диагностировать болезнь Альцгеймера | |
Учёные открыли новый способ ранней диагностики... |
![]() | |
JCI: Новая клеточная мишень разрушает связь между фибрилляцией и ожирением | |
Исследователи из Университета Иллинойса в... |
![]() | |
Эксперт РНИМУ им. Н.И. Пирогова поведала о стекле в легких при болезни вейперов | |
Информация о заболевании вейперов стала п... |
![]() | |
В МГУ выяснили, как гипоксия влияет на кровеносные сосуды новорожденных | |
Учёные МГУ выяснили, что у крыс... |
![]() | |
NatMic: Новые вирусы в паразитических нематодах меняют понимание их патогенности | |
Исследование показало, что паразитические... |
![]() | |
BMJ: Способность справляться с невзгодами в пожилом возрасте снижает риск смерти | |
Чтобы снизить риск смерти, нужно укреплять пси |
![]() | |
CJC: Бездумный скроллинг контента в смартфоне вреден для здоровья | |
Регулярное использование мобильного телефона м... |
![]() | |
OSU: Снюс формирует зависимость и стимулирует переход на более вредные продукты | |
Многие взрослые опознают визуально обычные и&n... |
![]() | |
Nature: Насколько мы близки к вакцине от ВИЧ? | |
Пересадка стволовых клеток помогла избавиться ... |
![]() | |
JMIR: Трекеры активности можно использовать с большей пользой для здоровья | |
Фитнес-трекеры пользуются популярностью среди ... |
![]() | |
NB: Прорыв в области стволовых клеток крови изменит пересадку костного мозга | |
Учёные из Мельбурна создали стволовые кле... |
![]() | |
Annals of Internal Medicine: Ложноположительные результаты распугивают пациенток | |
Маммография помогает выявлять рак молочно... |
![]() | |
AJG: Причиной частой отрыжки может быть питание или даже болезнь | |
Отрыжка — это нормальная функц... |
![]() | |
JACS Au: В Китае изучили сцепление пептидов для улучшения лекарств и материалов | |
Китайские учёные выяснили, как соединяютс... |
![]() | |
A&NZJP: Подростки, страдающие депрессией, вейпят в два раза чаще сверстников | |
Исследование вейперов среди австралийских стар... |
![]() | |
Parkinson's Disease: Выяснилось, почему курильщики реже болеют Паркинсоном | |
Исследователи выяснили, что низкие дозы у... |
![]() | |
Nature Genetics: Как клетки контролируют экспрессию генов, устраняя свои ошибки | |
Исследование Чикагского университета показало,... |
![]() | |
PNAS: «Тихие» мутации могут иметь последствия не только для собственного гена | |
Генетические заболевания, такие как муков... |
![]() | |
Носимый кардиомонитор улучшает диагностику нерегулярного сердечного ритма | |
Длительный мониторинг работы сердца помог выяв... |