Создана модель для выявления нового метода лечения рака поджелудочной железы

Система скрининга лекарств, моделирующая рак с помощью выращенных в лаборатории тканей, называемых органоидами, помогла обнаружить перспективную цель для будущих методов лечения рака поджелудочной железы, говорится в новом исследовании ученых из Weill Cornell Medicine.

В исследовании, опубликованном 26 декабря в журнале Cell Stem Cell, ученые протестировали более 6 000 соединений на органоидах опухоли поджелудочной железы, содержащих распространенную мутацию, вызывающую рак поджелудочной железы. Они выявили одно соединение — существующий сердечный препарат под названием пергексилин малеат — которое мощно подавляет рост органоидов.

Исследователи обнаружили, что мутация, вызывающая рак, в органоидах приводит к аномально высокой выработке холестерина, которую лекарство в значительной степени отменяет.

«Наши результаты указывают на то, что гиперактивный синтез холестерина является уязвимым местом, которое может быть направлено на борьбу с большинством видов рака поджелудочной железы», — сказал соавтор исследования доктор Тодд Эванс, заместитель председателя по исследованиям в области хирургии, профессор хирургии Питер И. Прессман и сотрудник Института Хартмана по терапевтической регенерации органов при медицинском центре Weill Cornell.

Это исследование также подчеркивает ценность использования генетически хорошо определенных органоидов для моделирования рака и открытия новых стратегий лечения, — сказал соавтор исследования доктор Шуйбинг Чен, директор Центра геномного здоровья, профессор хирургии семьи Килтс и сотрудник Института терапевтической регенерации органов Хартмана в Вейл-Корнеллском медицинском институте.

Другим соавтором исследования был доктор Фонг Ченг Пан, научный ассистент профессора кафедры хирургии в Weill Cornell Medicine.

Соавторами исследования были постдокторский исследователь доктор Сяохуа Дуань, преподаватель доктор Туо Чжан и приглашенный научный сотрудник доктор Линглинг Фенг, все они работали в Weill Cornell Medicine во время исследования.

Система скрининга опухолевых органоидов

Органоиды стали популярным инструментом для изучения тканей в состоянии здоровья и болезни. Они могут быть получены из тканей человека или животного, воссоздают сложную архитектуру органа и могут быть генетически модифицированы для точного моделирования. Органоиды также могут моделировать определенные типы опухолей с их мутациями генов, вызывающими рак. Действительно, когда эти опухолевые органоиды получены из человеческой ткани, они способны моделировать рак человека лучше, чем любая животная модель.

В ходе исследования ученые создали автоматизированную систему скрининга лекарств на основе органоидов для наиболее распространенной формы рака поджелудочной железы — протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC) — одного из самых не поддающихся лечению и смертельно опасных видов рака. Органоиды, созданные из нормальной ткани поджелудочной железы мыши, были сконструированы таким образом, чтобы содержать различные наборы мутаций, которые, как известно, приводят к развитию опухолей поджелудочной железы у человека. Все органоиды содержали KrasG12D, мышиную версию мутантного гена, вызывающего рак, который встречается в большинстве случаев PDAC.

Исследователи протестировали на органоидах библиотеку из более чем 6 000 соединений, включая одобренные FDA препараты, и выявили несколько, способных существенно нарушить их рост. Лучшим из них оказался пергексилина малеат — старый препарат, используемый для лечения сердечных заболеваний, называемых стенокардией.

Умеренная доза препарата блокировала рост всех органоидов, содержащих KrasG12D, уничтожив некоторые из них в течение нескольких дней, при этом не оказывая негативного влияния на здоровые органоиды, не содержащие мутацию. Препарат оказывал аналогичное действие на органоиды опухолей, полученных из PDAC, пересаженных мышам и человеку, а также на органоиды опухолей человека с другими типами мутации Kras.

Сравнив активность генов в обработанных и необработанных органоидах, исследователи обнаружили, что раково-ассоциированный мутант Kras значительно увеличивает производство холестерина в органоидных клетках, а пергексилина малеат противостоит этому эффекту, ингибируя ключевой регуляторный фактор холестеринового метаболизма SREBP2.

Холестерин как новая мишень для борьбы с раком

Открытие роли холестерина не стало полной неожиданностью, поскольку холестерин является важным строительным блоком, используемым для создания новых клеток, и промотором выживания клеток; уже известно, что он является важным фактором, поддерживающим злокачественный рост некоторых других опухолей, включая опухоли легких. Полученные результаты позволяют предположить, что воздействие на него может стать новой эффективной стратегией лечения PDAC.

Эффективность пергексилина малеата в органоидах человека, содержащих несколько различных мутаций Kras, также позволяет предположить, что турбонаддув синтеза холестерина может быть общей целью лечения рака с мутацией KRAS.

Мы надеемся, что наша стратегия воздействия на холестерин не будет зависеть от конкретных мутаций KRAS и затруднит развитие резистентности опухолей, — говорит доктор Эванс, который также является сотрудником Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер.

Пергексилина малеат вряд ли можно использовать для лечения ПДАК. Хотя в Австралии и некоторых других странах его по-прежнему назначают в качестве лекарства от стенокардии, он может иметь серьезные побочные эффекты, включая повреждение печени и периферических нервов, поэтому в 1980-х годах он был отозван с нескольких европейских рынков и так и не был одобрен в Соединенных Штатах.

Мы хотим получить более эффективное соединение для лечения рака, — говорит доктор Чен. По ее словам, простота химической структуры препарата предполагает, что его можно модифицировать, чтобы улучшить потенцию, безопасность, период полураспада в кровотоке и другие свойства.

Теперь команда планирует использовать пергексилина малеат в качестве отправной точки для разработки более совершенного препарата-кандидата для лечения PDAC, а также в качестве лабораторного инструмента для изучения синтеза холестерина в PDAC и других видах рака.

26.12.2023