Brain: Ученые распутали механизм дупликации гена при болезни Шарко — Мари — Тута

Болезнь Шарко-Мари-Тута, — группа наследственных заболеваний, поражающих периферические нервы, — характеризуется специфическими генетическими изменениями.

Команда профессора Людо Ван Ден Боша (VIB-KU Leuven) провела исследование, которое раскрывает последствия одной из таких генетических причин. Они обнаружили, что дублирование гена PMP22 вызывает проблемы в клеточной мембране шванновских клеток, которые обеспечивают изолирующую оболочку нервов.

Результаты исследования опубликованы в журнале Brain.

Дублирование гена в ШMT1A

Болезнь Шарко-Мари-Тута — это группа наследственных заболеваний, поражающих периферические нервы, что приводит к мышечной слабости и потере чувствительности в конечностях. Среди различных подтипов ШМТ наиболее часто встречается ШМТ1А, характеризующаяся дупликацией гена PMP22. Несмотря на то, что это хорошо известная генетическая аномалия, связанная с ШМТ1А, точные механизмы, с помощью которых дупликация PMP22 способствует развитию заболевания, до сих пор оставались неустановленными.

Ген PMP22 кодирует «периферический миелиновый белок 22» — белок, входящий в состав миелиновой оболочки — защитного покрова — периферических нервов. При ШMT1A миелиновая оболочка разрушается. Поскольку белок PMP22 вырабатывается шванновскими клетками, лаборатория профессора Людо Ван Ден Боша (VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research) сосредоточила свое внимание именно на них. Исследуя культуры человеческих клеток и животные модели ШМТ с дупликацией PMP22, ученые смогли оценить влияние дупликации PMP22 на развивающиеся шванновские клетки.

Липиды и мембраны

Начиная с индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), дифференцированных в человеческие шванновские клетки, и используя передовые методы визуализации и молекулярные анализы, исследователи смогли выяснить сложные пути, по которым дупликация PMP22 дисрегулирует липидный метаболизм и нарушает нормальное функционирование шванновских клеток.

Доктор Роберт Приор, один из первых авторов исследования (ранее VIB-KU Leuven, сейчас UKB Bonn, Германия):

Одним из наших ключевых открытий стало выявление дисрегуляции липидов в плазматической мембране развивающихся шванновских клеток человека, несущих дупликацию PMP22. Это нарушает структурную целостность и изгибные свойства плазматической мембраны, ставя под угрозу способность шванновских клеток «оборачиваться» вокруг периферических нервов, создавая богатую липидами оболочку, называемую миелиновой. Эта миелиновая оболочка электрически изолирует нервы, а шванновские клетки также обеспечивают метаболическую поддержку. Дисрегуляция липидов в плазматической мембране наконец-то позволяет нам понять, почему нарушается связь между шванновскими клетками пациентов с ШMT1A и периферическими нервами еще до начала миелинизации.

Более того, исследователи обнаружили, что воздействие на дисрегуляторные липидные пути в шванновских клетках потенциально может обратить вспять некоторые из пагубных последствий дупликации PMP22. Модулируя липидный обмен и восстанавливая организацию плазматической мембраны, можно разработать новые терапевтические стратегии для облегчения симптомов CMT1A и улучшения качества жизни больных.

Профессор Людо Ван Ден Бош:

Используя клетки, полученные от пациентов, наша работа закладывает основу для разработки целевых терапий, направленных на устранение молекулярных дефектов, лежащих в основе ШMT1A. Поняв, как дупликация PMP22 нарушает липидный гомеостаз, мы можем теперь изучить инновационные подходы к восстановлению клеточных функций и, возможно, остановить прогрессирование этого разрушительного заболевания.

По мере того как исследователи продолжают изучать сложности генетических заболеваний, подобных ШMT1A, появляются новые возможности для разработки терапии, направленной на устранение первопричин болезни. В данном случае влияние дупликации гена на развитие шванновских клеток указывает путь к будущим терапевтическим вмешательствам.

04.06.2024