Cell Metabolism: Гены, отвечающие за риск диабета, делают клетки слабыми

Клетки поджелудочной железы, как и люди, могут выдержать только определённое количество стресса, прежде чем начнут разрушаться. Воспаление и высокий уровень сахара в крови перегружают эти клетки и способствуют развитию диабета второго типа.

Исследователи из Лаборатории Джексона выяснили, что изменения в последовательности ДНК, повышающие риск развития диабета, связаны со способностью клеток поджелудочной железы справляться с двумя видами молекулярного стресса. У людей с такими изменениями ДНК клетки, вырабатывающие инсулин, чаще выходят из строя или погибают под воздействием стресса и воспаления.

Майкл Л. Штицель, доцент JAX и соавтор нового исследования, говорит, что они хотят разработать новые методы профилактики и лечения диабета 2 типа. Они собираются воздействовать на гены и процессы, которые нарушены у людей, наиболее подверженных этому заболеванию.

Результаты исследования дают новое представление о некоторых генах и процессах. В работе указаны десятки генов, связывающих клеточный стресс и риск развития диабета. Один из них исследуется как мишень для лекарств от осложнений диабета 2 типа.

Клетки в состоянии стресса

Когда клетки сталкиваются с трудностями, они активируют защитные реакции. Но постоянный стресс может привести к замедлению или гибели клеток.

В островковых бета-клетках поджелудочной железы клеточный стресс связан с развитием диабета 2-го типа. Он возникает из-за перегрузки клеток при выработке белков, подобных инсулину.

Цитокиновый стресс возникает, когда иммунная система посылает слишком много воспалительных сигналов. Это происходит при ожирении и метаболических заболеваниях. В обоих случаях стресс может привести к тому, что островковые бета-клетки перестанут вырабатывать инсулин или отмирать.

Учёные хотели узнать, какие гены и белки используются клетками в ответ на стресс ER и цитокиновый стресс. Они провели множество исследований, чтобы выяснить, как регулируется выработка инсулина в здоровых клетках. Но также учёные работали над гипотезой, что клетки не всегда находятся в состоянии покоя. Какие пути важны, когда клетки испытывают стресс? И как на них влияют связанные с диабетом изменения последовательности ДНК?

Гены стресс-реакции

Группа Штицеля воздействовала на здоровые островковые клетки человека химическими соединениями, вызывающими стресс ER или цитокиновый стресс. Затем они отслеживали изменения уровня молекул РНК и плотности упаковки участков ДНК в клетках. Это позволило определить, какие гены и регуляторные элементы используются клетками.

Команда проанализировала результаты совместно с Укаром — профессором и вычислительным биологом из JAX. Они обнаружили, что более 5000 генов (почти треть всех) изменяют свою активность в ответ на стресс ER или цитокиновый стресс. Многие из них связаны с производством белков, важных для выработки инсулина островковыми клетками. Большинство генов участвуют только в одной стрессовой реакции, поэтому можно предположить, что в развитии диабета играют роль два отдельных стрессовых пути.

Примерно каждый восьмой регуляторный участок ДНК в островковых клетках изменяется под воздействием стресса. 86 из этих участков ранее были обнаружены у людей с генетической предрасположенностью к диабету 2-го типа.

Возможно, люди с такими генетическими вариантами имеют островковые клетки, которые хуже реагируют на стресс. Окружающая среда (диабет и ожирение) может спровоцировать диабет 2-го типа, а генетика — подготовить почву для болезни.

Штицель надеется, что новое исследование поможет создать лекарства для профилактики или лечения диабета, которые сделают островковые клетки более устойчивыми к стрессу.

Лекарственная мишень

Исследователи обнаружили, что ген MAP3K5 изменяется при обоих стрессах ER. Этот ген связан с гибелью островковых бета-клеток у мышей с мутацией в гене инсулина, вызывающей диабет.

В новой работе показано, что повышение уровня MAP3K5 приводит к гибели большего количества островковых клеток в ответ на ER-стресс. А снижение активности MAP3K5, наоборот, делает клетки более устойчивыми к стрессу и уменьшает вероятность их гибели.

Исследования препарата селонсертиб показали, что он может снизить риск осложнений диабета.

Возможно, он также будет полезен для профилактики диабета у людей из группы риска — поможет их клеткам оставаться работоспособными в условиях стресса.

Препарат уже проходит клинические испытания. Чтобы понять, можно ли использовать его для первичной профилактики, нужно провести ещё исследования, — заключает Штицель.

Результаты опубликованы в издании Cell Metabolism.

08.10.2024