JCI: Определен ключевой механизм развития атеросклероза при прогерии

Основные причины сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с синдромом Хатчинсона-Гилфорда, или Прогерии, HGPS, установили исследователи из Национального центра кардиоваскулярных исследований Карлоса III, Центра биологических исследований Маргариты Салас и Мадридского института наук о материалах.

Это сверхредкое генетическое заболевание ускоряет старение организма. Из-за прогерии люди в среднем умирают в 14,5 лет от сердечно-сосудистых болезней.

Исследование проводилось под руководством доктора Висенте Андреса и доктора Игнасио Бенедикто.

Учёные выяснили, что активация пути YAP/TAZ в эндотелиальных клетках способствует развитию атеросклероза при HGPS.

Это открытие, опубликованное в журнале The Journal of Clinical Investigation, может помочь в лечении пациентов с прогерией.

Прогерия вызвана мутацией в гене LMNA. Из-за неё синтезируется токсичный белок прогерин, который нарушает работу клеток и ускоряет старение.

У детей с прогерией уже в первые два года жизни проявляются признаки старения, а к подростковому возрасту развивается атеросклероз — болезнь, при которой артерии становятся узкими и жёсткими. Это может привести к инфаркту, инсульту или сердечной недостаточности, которые часто становятся причиной смерти у пациентов с прогерией.

Хотя это заболевание очень тяжёлое, механизмы, вызывающие сердечно-сосудистые проблемы у больных прогерией, изучены мало.

Авторы исследовали, как поражаются эндотелиальные клетки при HGPS. Они изучили экспрессию генов в клетках стенок артерий у мышей с HGPS и у здоровых мышей. Это позволило им детально проанализировать поведение отдельных эндотелиальных клеток.

Результаты показали, что при HGPS в эндотелиальных клетках происходят значительные изменения в экспрессии генов, связанные с воспалением и повышением жёсткости внеклеточного матрикса.

Особенно интересно то, что у мышей с HGPS был аномально активен сигнальный путь YAP/TAZ — регулятор реакции клеток на механические воздействия. Этот путь был активен в эндотелиальных клетках аорты — главной артерии, которая несёт кровь от сердца к другим частям тела.

Доктор Ана Бареттино, первый автор исследования, рассказала, что результаты показывают: из-за HGPS происходит активация пути YAP/TAZ в клетках внутренней поверхности сосудов. Это вызывает воспаление и накопление иммунных клеток в артериях, что ускоряет развитие атеросклероза.

Терапевтические последствия

Исследователи проверили, может ли ингибирование пути YAP/TAZ помочь в лечении атеросклероза у мышей HGPS. Для этого они использовали вертепорфин — препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения возрастной макулярной дегенерации.

Лечение вертепорфином привело к уменьшению атеросклероза у подопытных мышей и снижению активности клеток, которые способствуют его развитию.

Доктор Висенте Андрес сообщил, что результаты исследования обнадёживают: воздействуя на путь YAP/TAZ, удалось замедлить развитие атеросклероза у мышей с моделью HGPS. Это даёт надежду на разработку новых методов лечения возрастных сердечно-сосудистых заболеваний.

Вертепорфин показал многообещающие результаты в уменьшении проявлений атеросклероза у мышей с синдромом Хаттнера. Однако необходимы дополнительные исследования, прежде чем этот метод можно будет применять для пациентов.

Проблема в том, что YAP/TAZ-путь участвует во многих нормальных биологических процессах. Поэтому терапия, направленная на его ингибирование, должна быть тщательно скорректирована, чтобы избежать побочных эффектов.

Доктор Бареттино сказал:

Наше исследование помогает лучше понять механизмы старения сосудов при HGPS. Но чтобы применить результаты для лечения пациентов, нужны дополнительные исследования. Они помогут определить, как можно воздействовать на путь YAP/TAZ в больных клетках, не затрагивая здоровые ткани.

Это исследование важно не только для изучения HGPS, но и для понимания сердечно-сосудистых заболеваний. Атеросклероз — одна из основных причин смерти во всём мире, и многие процессы, обнаруженные в исследовании (повышение жёсткости сосудов, активация воспалительных путей), происходят и в артериях пожилых людей.

Знания, полученные при изучении HGPS, помогут лучше понять старение и факторы сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых.

Возможно, воздействуя на молекулярные пути старения сосудов, мы сможем продлить здоровую жизнь и улучшить её качество, — заключает доктор Бенедикто.

07.10.2024