Molecular Psychiatry: Выяснилось, как изменение экспрессии генов вызывает аутизм

Расстройство аутистического спектра, или РАС, включает в себя нейроразвивающие состояния, при которых пациенты демонстрируют повторяющееся поведение и нарушенную социализацию. Ученые доказали, что на развитие аутизма влияют генетические факторы.

Кроме того, недавние исследования показали, что гены, участвующие в модификации хроматина и транскрипции генов, вовлечены в патогенез РАС. Среди множества генов, вовлеченных в этот процесс, ген KMT2C (лизин-метилтрансфераза 2c), кодирующий каталитическую единицу комплекса H3K4 (гистон H3 лизин 4) метилтрансфераз, был идентифицирован как ассоциированный с развитием аутизма и других нейроразвивающих расстройств. Предыдущие исследования показали, что гаплонедостаточность (состояние, при котором из двух копий гена функционирует только одна) KMT2C является фактором риска развития аутизма и других нейроразвивающих расстройств. Однако молекулярный механизм, посредством которого потеря функции мутации в KMT2C приводит к этим состояниям, остается неясным.

Чтобы устранить этот пробел в знаниях, исследователи из Университета Дзунтендо, RIKEN и Токийского университета в Японии попытались дать ответы на эти вопросы в базовом исследовании, опубликованном в журнале Molecular Psychiatry.

В состав исследовательской группы вошли профессор Тадафуми Като с кафедры психиатрии и поведенческих наук Высшей медицинской школы Университета Юнтендо, доктор Такуми Накамура и доктор Ацуси Таката из Центра науки о мозге RIKEN и профессор Такаши Цубои из Высшей школы искусств и наук Токийского университета.

Чтобы разобраться в роли KMT2C в патогенезе РАС, команда разработала и проанализировала генетически модифицированный штамм мышей (Kmt2c+/fs), имеющих мутацию со сдвигом рамки считывания, которая моделирует гаплоинсуффективность KMT2C. Затем они провели различные поведенческие анализы, в ходе которых заметили, что мутантные мыши демонстрируют низкую социальность, негибкость, слуховую гиперчувствительность и когнитивные нарушения — все симптомы, связанные с РАС.

Затем они провели транскриптомное и эпигенетическое профилирование, чтобы понять, на чем основаны молекулярные изменения, наблюдаемые у мутантных мышей. Результаты поразительны: гены, связанные с повышенным риском развития аутизма, оказались более экспрессивными у этих мутантных мышей.

Доктор Таката с присущей японцам экспрессивностью восклицает:

Это было несколько неожиданно. KMT2C опосредует метилирование H3K4, которое, как считается, активирует экспрессию генов, и поэтому ожидалось, что гаплоинсуктивность KMT2C приведет к снижению экспрессии генов-мишеней.

Чтобы разобраться в механике своего открытия, исследователи провели иммунопреципитацию хроматина — метод, позволяющий определить место на ДНК, где белок взаимодействует с ней. Они обнаружили совпадение между KMT2C и дифференциально экспрессируемыми генами, экспрессия которых была снижена, что позволяет предположить, что гаплоинсуффективность KMT2C приводит к транскриптомным изменениям, связанным с РАС, через косвенное влияние на экспрессию генов.

Далее, чтобы определить типы клеток, которые вносят больший вклад в патологические изменения, наблюдаемые у мутантных мышей, исследователи провели секвенирование РНК одноклеточных клеток в мозге новорожденных мышей. Они заметили, что измененные гены, связанные с риском РАС, преобладали в недифференцированных радиальных глиальных клетках. Однако грубых изменений в составе клеток не наблюдалось, что говорит о том, что транскриптомная дисрегуляция не оказывает серьезного влияния на судьбу клеток.

Наконец, исследователи проверили действие вафидемстата, ингибитора LSD1 (лизин-специфической гистоновой деметилазы 1A), проникающего в мозг и способного устранить аномалии метилирования гистонов. Они обнаружили, что вафидемстат улучшает социальный дефицит у мутантных мышей и оказывает исключительное спасающее действие, изменяя уровни экспрессии дифференциально экспрессируемых генов до нормального уровня. Этот результат показал, что вафидемстат является эффективным препаратом для мутантных мышей и потенциально может помочь восстановить нормальное транскриптомное состояние.

Данное открытие отличает то, что оно ставит под сомнение общепринятое мнение о том, что инвалидность при аутизме не излечивается, и демонстрирует эффективность вафидемстата в улучшении фенотипов аутизма. Полученные результаты открывают двери для будущих исследований, чтобы укрепить фундамент для фармакологического лечения РАС и других нейроразвивающих расстройств.

Профессор Като заключает:

Наше исследование показывает, что препараты, аналогичные вафидемстату, можно использовать в случае с различными категориями психических расстройств.

09.04.2024