Nature Chemical Biology: Созданы молекулы, нацеленные на белки, вызывающие рак

Небольшое изменение в ДНК может превратить обычный белок в опасный, но при этом он будет очень похож на свой нормальный вариант. А потому лечение, нацеленное на мутировавший белок, может навредить и здоровым клеткам.

Ученые из NYU Langone Health и Онкологического центра Перлмуттера разработали новый препарат, который воздействует на мутировавший раковый белок HER2. При этом почти идентичный нормальный аналог белка в здоровых клетках остается незатронутым.

Исследователи отмечают, что методика находится на ранней стадии разработки, но может привести к созданию новых методов лечения рака с минимальными побочными эффектами.

Мы хотели создать антитело, которое распознает одно изменение в 600 аминокислотах белка HER2. Это сложная задача, — говорит Шохей Коиде, профессор кафедры биохимии и молекулярной фармакологии Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета и сотрудник Онкологического центра Перлмуттера.

Ученые удивились, что смогли обнаружить разницу в одной аминокислоте настолько точно.

Новые результаты связаны с белком HER2, который есть на поверхности многих клеток и контролирует их рост. Если одна аминокислота в этом белке заменяется, он становится «всегда активным» и может вызвать рак. Это заставляет клетки бесконтрольно делиться и размножаться.

Рак может возникнуть, когда клетки создают дополнительные копии ДНК, кодирующие нормальную версию белка HER2. Повышенный уровень этого белка на поверхности клетки может привести к раку.

Существуют препараты, одобренные FDA, которые могут лечить этот вид рака. Однако они действуют на уровне HER2, где наблюдается лишь низкий уровень мутировавшей версии белка. Поэтому мы не можем маркировать раковые клетки, просто глядя на уровень HER2.

Кроме того, некоторые утвержденные препараты не могут отличить мутантный HER2 от нормального и могут повредить здоровые клетки.

В журнале Nature Chemical Biology 22 октября опубликовали исследование, в котором ученые использовали новую технику белковой инженерии для создания антител, способных распознавать только мутантный белок HER2.

Антитела — это белки, которые связываются с определенными целями и направляют иммунные клетки на их уничтожение. Исследователи провели несколько раундов мутаций и отбора антител, чтобы найти варианты, реагирующие только на мутантную форму HER2. С помощью криоэлектронного микроскопа они изучили, как новые антитела взаимодействуют с HER2, что позволило им улучшить дизайн антител.

Селективное распознавание мутантного HER2 — это только часть разработки эффективного лечения рака. Антитела должны работать вместе с иммунной системой, чтобы уничтожать раковые клетки.

Особенно сложно лечить в случае, когда на поверхности раковых клеток есть лишь небольшое количество мутантного белка HER2, к которому может прикрепиться антитело.

Чтобы решить эту проблему, ученые превратили антитело в молекулу, которая активирует Т-клетки. Один конец антитела присоединяется к мутантному белку HER2 на раковой клетке, а другой активирует Т-клетки, которые уничтожают раковую клетку. Испытания показали, что этот метод убивает мутантные раковые клетки HER2 и не вредит здоровым клеткам.

Исследователи протестировали Т-клетки на мышах с мутантными HER2-опухолями. Лечение значительно снизило рост опухоли и не вызвало потери веса или недомогания у мышей. Это говорит об отсутствии побочных эффектов у животных.

Доктор Коиде отметил, что отсутствие явных побочных эффектов может быть связано с тем, что антитело связывается с мышиным HER2 дикого типа в меньшей степени, чем с человеческой версией. Необходимы дальнейшие исследования.

По словам доктора Коиде, исследователи продолжат доработку антитела. Молекула T cell engager оказалась самой мощной из всех, но могут быть более эффективные варианты. Также ученые планируют создать высокоспецифичные антитела для лечения других мутантных белков, вызывающих рак.

Иллюстрация: нейросеть

22.10.2024