Nature: Очень важно вернуть потерявшиеся белки домой

Клетки — это пространства, в которых каждый белок должен быть строго на своём месте.

Многие болезни, такие как рак и нейродегенеративные расстройства, связаны с неправильным расположением белков. Например, при некоторых видах рака белок, который следит за репликацией ДНК в ядре, отправляется далеко от ДНК. Это позволяет раковой опухоли расти.

Учёный Стивен Баник из Стэнфордского университета и его лаборатория разработали новый метод, который позволяет белкам вернуться в свои «дома» внутри клеток.

Метод включает в себя активацию естественных челноков, которые помогают перемещать белки в разные части клетки. Команда разработала новый класс молекул под названием TRAM. Эти молекулы могут убедить естественные челноки взять с собой различные грузы, например, белки, которые экспортируются из ядра при некоторых видах рака.

Результаты исследования опубликованы в журнале Nature. Новый метод может помочь в создании терапевтических средств для лечения заболеваний, связанных с неправильным перемещением белков, а также для создания новых функций в клетках.

Мы берем потерянные белки и возвращаем их домой, — говорит Баник.

Шаттлы и пассажиры

В наших клетках есть разные отсеки, например, ядро с ДНК или митохондрии для выработки энергии. Между ними находится цитоплазма.

По всему объёму клетки распределены белки. Они выполняют множество функций: строят и расщепляют молекулы, сокращают мышцы, посылают сигналы. Но чтобы белок работал правильно, он должен находиться в нужном месте.

Белки перемещаются среди молекул РНК, липидов и других белков. Поэтому функции белка ограничены тем, что он может делать, и его близостью к другим молекулам.

Иногда болезни используют эту особенность белков. Мутации могут заставить белки перемещаться туда, куда они никогда не попали бы в здоровых клетках. Это похоже на посылку с неправильным адресом.

Иногда движение белков приводит к тому, что они перестают работать. Например, белки, которые действуют на ДНК, не найдут её в цитоплазме и будут бездействовать.

В других случаях движение белка становится вредным. При ALS мутация отправляет белок FUS из ядра в цитоплазму, где он объединяется в токсичные глыбы и убивает клетку.

Баник и его команда решили выяснить, можно ли предотвратить неправильное перемещение белков с помощью других белков-челноков, которые доставляли бы их к месту назначения. Однако у челноков есть и другие функции, поэтому команде нужно было убедить их принять груз и перевезти его.

Баник и его команда создали новый вид молекулы, которая состоит из двух частей. Одна часть молекулы прикрепляется к шаттлу, а другая — к пассажиру. Если шаттл достаточно мощный, он переместит пассажира на нужное место.

Попутчики

Команда работала над двумя типами челноков: один затаскивает белки в ядро, другой экспортирует их из ядра.

Кристин Ын, аспирантка химического факультета и первый автор статьи, создала TRAM, который соединяет шаттл с пассажиром. Если пассажир попадал в ядро — это означало, что TRAM сработал.

Однако возникла проблема: не было надёжных методов измерения количества белка в конкретных местах отдельных клеток. Поэтому Ын разработала новый метод оценки количества и расположения пассажирских белков в клетке в определённый момент времени. Для этого ей пришлось освоить новые навыки микроскопии и вычислительного анализа.

Ын считает, что природа сложна и взаимосвязана, поэтому нужны междисциплинарные подходы.

Она проверила это на практике. Её TRAM успешно перемещал пассажирские белки в ядро и из него, в зависимости от челнока. Эти эксперименты помогли ей выработать несколько основных правил для дизайна, например, какой должна быть сила челнока, чтобы преодолеть тенденцию пассажира тянуться в другом направлении.

Учёные пытались разработать TRAM, которые могут стать лекарственными препаратами и обратить вспять движение белков, вызывающих болезнь.

Сначала они создали TRAM для перераспределения белка FUS у пациентов с ALS. Этот белок выводится из ядра и образует опасные гранулы. После обработки клеток с помощью TRAM учёные увидели, что FUS возвращается в ядро, токсичные гранулы уменьшаются, а клетки реже погибают.

Затем они обратили внимание на мутацию у мышей, которая делает их более устойчивыми к нейродегенерации. Эта мутация заставляет определённый белок перемещаться из ядра вниз по аксону в нейронах.

Команда задалась вопросом: можно ли создать TRAM, который будет имитировать защитный эффект мутации и доставлять белок к концу аксона?

Их TRAM не только перемещал целевой белок вниз по аксону, но и делал клетку более устойчивой к стрессу.

Учёные столкнулись с проблемой: сложно сконструировать головку TRAM так, чтобы она нацеливалась на пассажира. Это связано с тем, что пока не определены все возможные молекулы, которые могут связываться с пассажирами-мишенями. Чтобы решить эту проблему, команда использовала генетические инструменты для установки липкой метки на пассажиров. В будущем они надеются найти естественные липкие кусочки на пассажирах и превратить TRAM в новые виды лекарств.

Хотя метод использовался для двух определённых челноков, его можно применить и к другим. Например, к тем, которые доставляют белки на поверхность клетки для взаимодействия с другими клетками.

Команда также предполагает, что TRAM можно будет использовать для отправки здоровых белков туда, куда они обычно не попадают. Это может привести к появлению новых функций, о которых мы пока не знаем.

Это захватывающе, потому что мы только начинаем изучать правила, — говорит Баник.

Если мы изменим баланс и белок получит доступ к новым молекулам в новой части клетки в новое время, то какие функции мы сможем открыть? Какую новую часть биологии мы сможем понять?

Иллюстрация: нейросеть

21.09.2024