Новые сведения о репарации ДНК приведут к созданию новых методов лечения рака

Исследователи из Tokyo Metropolitan University определили ключевые факторы в механизме восстановления ДНК в нашем организме. Впервые показано, что корректирующая часть фермента ДНК-репликации полимеразы эпсилон обеспечивает безопасное завершение репликации на поврежденных участках нити ДНК, что в конечном итоге спасает ДНК от серьезных повреждений.

Эти новые знания позволяют ученым повысить эффективность противораковых препаратов и разработать новые методы диагностики.

Наша ДНК находится под ударом. Ежедневно в отдельных клетках на нитях, составляющих спирали ДНК, возникает около 55 000 одноцепочечных разрывов (ОЦР). Когда полимеразы, молекулы, реплицирующие нити ДНК, пытаются создать новые спирали из нитей с разрывами, они могут сломать спираль, создавая так называемый односторонний двухцепочечный разрыв (seDSB). К счастью, у клеток есть свои способы борьбы с повреждениями нитей. Один из них — гомологически направленная репарация (HDR), при которой происходит фиксация двунитевых разрывов. Другой способ — «реверсия вилки», когда процесс репликации обращается вспять, предотвращая превращение одноцепочечных разрывов в DSB.

Точный механизм, лежащий в основе реверсии вилки, остается неизвестным. Понимание того, как предотвращается повреждение ДНК, имеет первостепенное значение не только для профилактики рака, но и для обеспечения эффективности противораковых препаратов, действие которых основано на повреждении ДНК. Возьмем, к примеру, камптотецин (CPT) — противораковый препарат, вызывающий множество одноцепочечных разрывов; поскольку раковые клетки обычно реплицируются быстрее, они создают множество seDSB и вымирают, оставляя нормальные клетки в меньшем количестве.

Теперь международная группа специалистов под руководством профессора Коуджи Хираты (Kouji Hirata) из Токийского университета Метрополитен пролила новый свет на то, как происходит реверсия вилки. В центре их внимания оказалась эпсилон-полимераза — фермент, отвечающий за создание новой ДНК из участка распавшейся ДНК. Они обнаружили, что экзонуклеаза, «вычитывающая» часть полимеразы, обеспечивающая точность копирования, играет ключевую роль, что является новым, редким открытием практически неизвестного молекулярного механизма, лежащего в основе реверсии вилки.

Во-первых, было обнаружено, что клетки, дефицитные по части экзонуклеазы, проявляют сильную восприимчивость к воздействию CPT. Подавление фактора PARP, единственного другого игрока, который, как известно, влияет на реверсию вилки, также приводит к увеличению гибели клеток. Однако при подавлении обоих факторов не наблюдалось дальнейшего увеличения гибели клеток по сравнению с тем, что наблюдалось при подавлении PARP. Это позволяет предположить, что PARP и экзонуклеаза эпсилон полимеразы работают вместе, вызывая реверсию вилки. Кроме того, группа исследовала клетки с нарушенным геном, кодирующим BRCA1 (белок, вызывающий рак молочной железы); дополнительный дефицит экзонуклеазы привел к резкому увеличению чувствительности к CPT, намного большему, чем ожидалось от обоих дефектов. Поскольку дефицит BRCA1 связан с высоким риском развития рака молочной железы, экзонуклеаза может быть направлена на повышение эффективности лекарственного лечения.

Значение этой работы многообразно. Было показано, что препараты, направленные на экзонуклеазу полимеразы эпсилон, могут усиливать действие противораковых лекарств. Не менее важно и то, что дефекты экзонуклеазы уже были обнаружены в целом ряде онкологических заболеваний, включая рак кишечника; это позволяет предположить, что в таких клетках нарушена способность к реверсии вилки, что является перспективной мишенью для будущей диагностики и лечения.

11.11.2023