Science: Разработан деградирующий белок для трудноизлечимого рака

Ген KRAS — один из самых мутирующих в онкологии. Мутации встречаются у 17-25% раковых больных по всему миру.

KRAS способствует росту опухоли, поэтому разработка лекарств против него — одно из главных направлений в лечении рака. Но существующие препараты действуют только на одну из его мутаций — G12C. Более половины пациентов с раком, вызванным KRAS, остаются без эффективного лечения.

Учёные из лаборатории профессора Алессио Чиулли и компании Boehringer Ingelheim разработали молекулу ACBI3 на основе класса малых молекул PROTACs.

ACBI3 эффективно и избирательно уничтожает 13 из 17 распространённых мутантов KRAS. Этот метод оказался более эффективным, чем ингибирование KRAS с помощью малых молекул. В результате опухоль у мышей уменьшилась, что подтверждает перспективность деградации KRAS как нового метода лечения.

Профессор Чиулли, директор CeTPD и автор исследования, считает интересным сотрудничество с компанией Boehringer Ingelheim для изучения нового терапевтического пути в лечении онкологических пациентов.

Доктор Петер Эттмайер, соавтор исследования и руководитель отдела по открытию лекарств в Вене компании «Боэрингер Ингельхайм», уверен, что объединение усилий с научными лидерами, такими как профессор Чиулли, позволит изучить весь потенциал новых терапевтических путей.

Новый способ борьбы с опухолевыми клетками

PROTACs — это новый класс лекарственных препаратов, которые могут воздействовать на раковые мишени. Ранее эти мишени считались «не поддающимися лечению».

PROTACs состоят из двух небольших молекул:

1. Один компонент связывается с белком-мишенью, вызывающим заболевание.
2. Другой компонент привлекает белок E3-лигаза. Этот белок является частью естественной системы уничтожения клеток (убиквитин-протеасома).

Оказавшись рядом, E3-лигаза помечает целевой белок как «просроченный». После этого белок быстро разрушается убиквитин-протеасомой.

Открытие ACBI3

Чтобы добраться до нужного соединения, команда учёных из Boehringer Ingelheim в Вене и Dundee решила воздействовать на широкий спектр онкогенных мутаций KRAS. Они разрабатывали деграданты, а не пытались ингибировать мутации, как это обычно делается при поиске онкологических мишеней.

Исследователи создали соединение, которое сближает два белка — KRAS и VHL — и удерживает их вместе. Это соединение назвали «молекулярным клеем». Оно стало отправной точкой для дальнейших исследований.

Учёные смогли кристаллизовать три компонента: KRAS, PROTAC и VHL. С помощью рентгеновской кристаллографии они изучили структуру этого комплекса. Благодаря этому они поняли, как маленькая молекула может соединить два белка. Основываясь на этом понимании, команда усовершенствовала соединение и усилила его активность.

Объединение усилий с мировым научным сообществом

Компания Boehringer Ingelheim сделает соединение ACBI3, которое разрушает KRAS, доступным для учёных через портал OpnMe®. Это может ускорить исследования в данной области.

OpnMe® — это научный портал компании Boehringer Ingelheim. Он помогает учёным, связывая их с экспертами со всего мира.

OpnMe® поддерживает независимые научные инновации: предоставляет исследователям бесплатные высококачественные молекулы и финансирует исследования по новым идеям. Также портал выдаёт гранты для постдоков.

По словам доктора Эттмайера, сотрудничество с широким научным сообществом позволит изучить последствия деградации ключевого белка, вызывающего рак. Это может изменить жизнь людей с онкологическими заболеваниями.

Результаты опубликованы в журнале Science.

23.09.2024