Nature Genetics: Как клетки контролируют экспрессию генов, устраняя свои ошибки

Исследование Чикагского университета показало, что альтернативный сплайсинг важнее для контроля экспрессии генов, чем считалось ранее.

Альтернативный сплайсинг — это процесс, при котором во время транскрипции в мРНК соединяются различные сегменты генов. Это увеличивает разнообразие белков, которые могут быть получены из генов.

Исследование Чикагского университета показало, что альтернативный сплайсинг может влиять на биологию сильнее, чем просто создание новых изоформ белка. Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature Genetics, альтернативный сплайсинг играет важную роль в регулировании уровня экспрессии генов.

Исследовательская группа под руководством Яна Ли, Бенджамина Фэйра и Карлоса Буэна Абада Наджара проанализировала геномные данные. Они выяснили, что клетки производят в три раза больше «непродуктивных» молекул РНК с ошибками или неожиданными конфигурациями, чем при анализе только стабильных, готовых РНК.

Непродуктивные транскрипты быстро разрушаются в результате клеточного процесса нонсенс-опосредованного распада (NMD). Команда Ли подсчитала, что около 15% начатых транскриптов почти сразу же разрушаются под действием NMD. Когда они рассматривали гены с низким уровнем экспрессии, это число возрастало до 50%.

Доцент медицины и генетики человека Ли считает, что это огромный прорыв.

Клетка транскрибирует много информации и сразу избавляется от ошибок. Зачем ей это нужно? Почему при этом допускается так много ошибок?

Ли предполагает, что причина в эффективности процесса NMD. Клетка может позволить себе делать ошибки, не повреждая ничего, поэтому нет необходимости их исправлять.

Учёный считает, что у широко распространённого явления должна быть цель. Его команда исследовала геномные ассоциации (GWAS), чтобы сравнить уровни активности генов в разных типах клеток. Они обнаружили множество изменений в генах, которые влияют на уровень непродуктивного сплайсинга. Эти изменения также были связаны с различиями в генетической экспрессии, вызванными NMD, и с производством нескольких вариантов белка.

Ли сообщил, что клетки иногда выбирают транскрипты, обречённые на NMD, чтобы снизить уровень активности генов. Если РНК уничтожается до завершения транскрипции, она не производит белки для выполнения биологических функций. Таким образом, гены фактически замолкают, подобно удалению черновика электронного письма до отправки.

Генетические вариации часто снижают уровень экспрессии генов, поскольку они увеличивают непродуктивный сплайсинг, — говорит Ли.

Команда исследователей обнаружила, что сложные заболевания связаны с непродуктивным сплайсингом и снижением экспрессии генов. Понимание этого процесса может помочь в разработке новых методов лечения.

Один из таких методов заключается в создании лекарств, которые будут снижать количество непродуктивного сплайсинга и тем самым увеличивать экспрессию генов. Этот подход уже используется для лечения спинальной мышечной атрофии.

Другой метод — усиление процесса NMD для снижения экспрессии, например, в раковых генах.

Ли говорит, что мы сможем воздействовать на многие гены, так как теперь знаем, насколько интенсивен этот процесс.

Раньше считалось, что альтернативный сплайсинг нужен для создания разных версий белков и усложнения организма. Но его главная функция может быть в контроле экспрессии генов.

02.09.2024