Белок-шаперон GRP78 играет ключевую роль в метастазах раковых клеток

Удивительное открытие, сделанное в Университете Южной Калифорнии, раскрывает новые ключевые детали того, как раковые клетки метастазируют, и предлагает новые терапевтические подходы для остановки их распространения.

Исследование, поддержанное Национальным институтом здоровья США, посвящено клеточному белку-шаперону GRP78, который помогает регулировать сворачивание других белков внутри клеток. Предыдущие исследования этой же группы под руководством Эми С. Ли, доктора философии, профессора биохимии и молекулярной медицины Медицинской школы Кека при Университете Южной Калифорнии, показали, что когда клетки находятся в состоянии стресса (из-за COVID-19 или рака), GRP78 перехватывается, позволяя вирусным захватчикам реплицироваться, а раковым опухолям расти и сопротивляться лечению.

Теперь Ли и ее коллеги сделали неожиданное открытие, которое, возможно, позволит ученым защитить клетки от такого враждебного захвата. Обычно GRP78 находится в части клетки, называемой эндоплазматическим ретикулумом. Но когда клетки подвергаются стрессу, белок-шаперон мигрирует в ядро клетки, где он изменяет активность генов и поведение клетки, позволяя раковым клеткам становиться более подвижными и инвазивными.

То, что GRP78 находится в ядре и контролирует экспрессию генов, является полной неожиданностью, — заявила Ли, старший автор исследования и заведующий кафедрой фундаментальных научных исследований Джуди и Ларри Фриман во Всестороннем онкологическом центре Норриса при Университете Южной Калифорнии.

Когда речь идет об основных механизмах работы раковых клеток, это нечто новое, чего, насколько мне известно, никто раньше не наблюдал.

По словам Ли, результаты исследования, только что опубликованные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, могут представлять собой смену парадигмы в клеточной биологии и иметь последствия для исследований в области терапии рака.

Неожиданное открытие

Новое открытие началось как случайность. Зе Лю (Ze Liu), доктор философии, постдокторант лаборатории Ли и первый автор исследования, анализировал, как GRP78 регулирует работу гена EGFR, давно связанного с раком. Он заметил нечто удивительное: GRP78 контролирует активность гена EGFR, что дает интригующую возможность предположить, что GRP78 мог попасть в ядро и взять на себя новую роль. Однако долгое время считалось, что этот белок-шаперон существует в основном в эндоплазматическом ретикулуме клеток.

Для подтверждения своей гипотезы Лю, Ли и их коллеги использовали конфокальную микроскопию, позволяющую получать 2D- и 3D-изображения высокого разрешения, а также передовую технику получения изображений живых клеток, чтобы непосредственно наблюдать GRP78 в ядре клеток рака легкого, а также нормальных клеток, находящихся в состоянии стресса. Затем были использованы другие методы, включая биохимический анализ и «нокаут» мРНК GRP78. Эти методы позволили идентифицировать сигнал в GRP78, который позволяет ему проникать в ядро, и подтвердить, что когда GRP78 присутствует в ядре, он стимулирует активность гена EGFR.

Далее исследователи задались целью узнать, что происходит в клетке после попадания GRP78 в ядро. Используя сложную форму секвенирования РНК, они сравнили клетки рака легкого, созданные для сверхэкспрессии GRP78 в ядре, с клетками, не имеющими GRP78 в ядре, чтобы узнать, какие гены подвергаются воздействию.

К нашему большому удивлению, мы обнаружили, что ключевые гены, регулируемые GRP78 в ядре, в основном связаны с миграцией и инвазией клеток, — говорит Ли.

Команда обнаружила, что GRP78 связывается с ID2, другим клеточным белком. ID2 обычно подавляет гены (в том числе EGFR), многие из которых позволяют клеткам мигрировать. Но, связавшись с GRP78, ID2 больше не может выполнять свою работу. Без этого подавления раковые клетки становятся более инвазивными.

Широкие последствия для онкологии и клеточной биологии

Полученные результаты указывают на несколько потенциально новых подходов к лечению рака, включая снижение активности GPR78 для подавления EGFR при раке легкого или предотвращения его связывания с ID2. GRP78 может также связываться с другими белками в ядре, имеющими решающее значение для развития рака, что открывает новое направление исследований в биологии рака. Хотя в настоящем исследовании изучались клетки рака легкого, GRP78 играет аналогичную роль в различных типах рака, включая рак поджелудочной железы, молочной железы и толстой кишки.

Открытие того, что GRP78, основной белок эндоплазматического ретикулума, может перемещаться в ядро и выполнять новые функции, может также иметь широкие последствия для всей клеточной биологии. По словам Ли, вполне возможно и даже вероятно, что другие белки, которые обычно находятся в одной части клетки, могут при стрессе или других воздействиях мигрировать в другую часть клетки и изменять ее поведение различными способами.

Это новая концепция, — заключила она.

Сам белок — это солдат, который выполняет свою работу, но теперь мы думаем, что дело не только в солдате, но и в том, куда он направляется.

Ли и ее команда также изучают препараты, которые могут подавлять экспрессию или активность GRP78. Проводимое ими исследование показывает, что малые молекулы, ингибирующие GRP78, такие как YUM70, могут даже блокировать активность GRP78 в ядре клеток.

24.07.2023