Повышение уровня глюкозы делает рак поджелудочной более чувствительным к лечению

Рак поджелудочной железы является одним из самых трудноизлечимых видов рака, поскольку он очень устойчив к химиотерапии.

Однако эффективных альтернативных химиотерапии методов лечения не существует, поэтому химиотерапия остается самым эффективным методом лечения.

Хотя в США ежегодно диагностируется менее 60 тыс. новых случаев рака поджелудочной железы, около 95% людей, заболевших этим заболеванием, умирают от него, главным образом потому, что на ранних стадиях рак часто остается невыявленным.

Утвержденные схемы многоагентной химиотерапии дают незначительный прогресс по сравнению с одноагентными препаратами, и практически всегда развивается резистентность к этим «коктейлям». Мультиагентная химиотерапия дает средний выигрыш в выживаемости примерно на четыре месяца по сравнению с одноагентной. В целом медиана выживаемости больных метастатическим раком поджелудочной железы в современную эпоху составляет всего 8-11 месяцев, а пятилетняя выживаемость — около 3%.

Врачи надеются, что в будущем будут открыты вспомогательные препараты, или дополнительные химиопрепараты, которые позволят повысить эффективность химиотерапии этого заболевания и улучшить показатели выживаемости.

В новом исследовании, опубликованном 28 июня в престижном научном журнале Nature Communications, ученые из Онкологического центра Сейдмана при Университетской больнице и Комплексного онкологического центра Кейса сообщают, что состояние гипергликемии, то есть повышение уровня глюкозы в крови, делает рак поджелудочной железы более чувствительным к химиотерапии в мышиной модели. (Рак поджелудочной железы более известен как протоковая аденокарцинома поджелудочной железы и сокращенно PDAC). Результаты были воспроизведены в культуре клеток и в когорте пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы.

По словам главного автора статьи Джордана Винтера, доктора медицины, директора хирургической службы Онкологического центра Сейдмана при университетских больницах, заведующего кафедрой исследования рака поджелудочной железы Джона и Пегги Гарсон и главного клинициста по хирургической онкологии Джерома А. и Джой Вайнбергеров, эти результаты представляют собой потенциально новый метод повышения эффективности химиотерапии в отношении рака поджелудочной железы.

Повышение чувствительности опухолей к химиотерапии с помощью принудительной гипергликемии представляет собой совершенно новую терапевтическую стратегию. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что этот подход будет иметь относительно низкую стоимость и может быть легко опробован на пациентах с раком поджелудочной железы, — сказал д-р Винтер.

За последние три десятилетия исследователи рака поджелудочной железы так и не смогли найти новых эффективных таргетных методов лечения. Однако если удастся провести относительно простые мероприятия, способные значительно усилить действие традиционных лекарств, то пациенты только выиграют. Важно отметить, что такое продвижение позволит обойти обычные затраты и время, необходимые для разработки новых терапевтических средств. По данным, полученным при разработке лекарств, это может сэкономить более десяти лет времени и более 1 млрд. долл.

В ходе исследования ученые подтвердили результаты предыдущего клинического исследования тех же авторов, показавшего, что пациенты с локализованным раком поджелудочной железы и повышенным уровнем глюкозы лучше реагируют на химиотерапию. В настоящем исследовании ученые изучили влияние гликемического статуса на другую группу пациентов, получавших лечение по поводу метастатического рака поджелудочной железы. Около 33% пациентов имели повышенный уровень глюкозы (по крайней мере, один показатель глюкозы превышал 200 мг/дл). Демографических различий между пациентами с нормальным (99 мг/дл и ниже) и высоким уровнем глюкозы не было. В группе с высоким уровнем глюкозы большее число пациентов имели документально подтвержденный диагноз сахарного диабета.

Медиана общей выживаемости среди всех пациентов, прошедших не менее двух циклов химиотерапии, составила около 9,8 месяца, что соответствует историческим данным клинических исследований. Однако дальнейший анализ показал, что у пациентов в группе с высоким уровнем глюкозы риск смерти был почти на 40% ниже, несмотря на более высокий уровень ракового антигена (CA19-9, который является показателем тяжести заболевания), по сравнению с пациентами в группе с нормальным уровнем глюкозы.

Примечательно, что в независимой когорте пациентов с метастатическим раком, не получавших лечения, не наблюдалось ассоциированной разницы в выживаемости в зависимости от уровня глюкозы, что позволяет предположить, что взаимосвязь с гликемическим статусом может наблюдаться только у пациентов, получающих химиотерапию, — говорит ведущий автор исследования Али Вазири-Гохар (Ali Vaziri-Gohar), доктор философии, сотрудник Комплексного онкологического центра Кейса при Западном резервном университете (Case Comprehensive Cancer Center at Case Western Reserve University) на момент проведения исследования, в настоящее время работающий в Медицинской школе Стритча при Университете Лойолы в Чикаго,

Эти клинические данные в сочетании с ранее полученными данными по культуре клеток и клиническими данными указывали на то, что состояние повышенного содержания глюкозы может сенсибилизировать РПЖ к традиционной химиотерапии.

В продолжение этих выводов исследователи провели серию хорошо контролируемых исследований на различных моделях мышиного РПЖ с гипергликемией. Во-первых, они вызывали гипергликемию фармакологически с помощью препарата стрептозотоцин (STZ). В другой группе экспериментов гипергликемию вызывали с помощью диеты, позволяя мышам по желанию пить сильно подслащенную воду.

В экспериментах с трансплантацией опухолей PDAC мышам с гипергликемией исследователи обнаружили большую чувствительность к одноагентной химиотерапии в двух независимых моделях мышей с гипергликемией. Как и ранее наблюдалось у пациентов в отсутствие химиотерапии, при гипергликемии не наблюдалось существенных различий в скорости роста по сравнению с мышами с нормальным уровнем сахара в крови в отсутствие химиотерапевтического воздействия. Исследователи также протестировали химиотерапию с несколькими агентами, воспроизводящую ту, которую пациент может получить сегодня, и подтвердили, что гипергликемия изменяет метаболическое состояние опухоли, делая ее чувствительной к лечению.

Мы показали, что эффективность различных химиотерапевтических препаратов заметно повышалась в условиях повышенного содержания глюкозы по сравнению с низким содержанием глюкозы. В некоторых случаях мыши, казалось, излечивались от рака, в то время как мыши, получавшие ту же химиотерапию в условиях нормального уровня гликемии, имели относительно небольшую пользу, — заключает д-р Винтер.

Как можно перенести это наблюдение на пациентов? В клинических условиях опухоли теоретически можно «подготовить» к химиотерапии, вызвав принудительное гипергликемическое состояние, как это было сделано на мышах. Теоретически уровень глюкозы можно даже более точно изменить с помощью внутривенных инфузий декстрозы (в сочетании со строгим стационарным мониторингом глюкозы) в момент проведения химиотерапии.

Следующий шаг — проведение клинических испытаний. Доктор Винтер отмечает, что пациентам срочно нужны лучшие варианты лечения. Поэтому ученые уже приступают к разработке исследования по безопасному лечению пациентов с намеренно повышенным уровнем сахара в крови и намерены выяснить, может ли эта стратегия улучшить результаты терапии.

26.07.2023