Большие по пять, а маленькие по три: раковые клетки растут и уменьшаются в размере, чтобы выжить

Раковые клетки могут уменьшаться или увеличиваться в размерах, чтобы пережить лечение лекарствами или другие неприятности, обнаружили исследователи.

Ученые из Института исследования рака в Лондоне объединили технологию биохимического профилирования с математическим анализом, чтобы выяснить, как генетические изменения приводят к различиям в размерах раковых клеток, и как эти изменения можно использовать в новых методах лечения.

Исследователи считают, что клетки меньшего размера могут быть более уязвимы для повреждающих ДНК веществ, таких как химиотерапия в сочетании с таргетными препаратами, в то время как более крупные раковые клетки могут лучше реагировать на иммунотерапию.

Исследование, опубликованное сегодня в журнале Science Advances, финансировал Институт исследования рака (ICR) в качестве благотворительной организации.

В работе сочетались инновационный анализ изображений высокой разрешающей способности с изучением ДНК и белков для изучения контроля размеров миллионов клеток рака кожи.

Меланома, или рак кожи, вызывается двумя различными генетическими мутациями: в 60 процентах случаев мутацией гена BRAF, а в 20-30 процентах случаев — мутацией NRAS.

Исследователи задались целью изучить различия в размерах и форме клеток рака кожи с двумя мутациями, используя математические алгоритмы для анализа огромного количества данных о ДНК и белках.

Основное различие заключалось в размере клеток. Раковые клетки с BRAF-мутацией были очень маленькими, в то время как клетки с NRAS-мутацией были намного больше. А клетки NRAS, устойчивые к лекарствам, были еще больше.

Похоже, что более мелкие клетки способны переносить повышенные уровни повреждения ДНК, так как в них сосредоточены белки, восстанавливающие ДНК — например, белки PARP, BRCA1 или ATM1.

Исследователи считают, что благодаря этому они могут быть более уязвимы для таких лекарств, как ингибиторы PARP — препаратов, блокирующих белки, ответственные за восстановление повреждений ДНК, особенно в сочетании с агентами, повреждающими ДНК, такими как химиотерапия.

Напротив, более крупные раковые клетки с мутацией NRAS накапливали повреждения ДНК вместо того, чтобы восстанавливать их, аккумулировали мутации и увеличивались в размерах. Эти более крупные клетки не так сильно зависят от механизмов восстановления ДНК, поэтому применение химиотерапии и ингибиторов PARP против них может быть не столь эффективным.

Ученые считают, что более крупные клетки могут быть более восприимчивы к иммунотерапии, поскольку из-за увеличенного количества мутаций они могут выглядеть более чужеродными для организма. Специалисты уже изучают эту гипотезу в ходе дальнейших исследований.

Исследователи считают, что мутации BRAF и NRAS могут определять различия в размерах клеток, регулируя уровень белка, известного как CCND1, который участвует в делении, росте и поддержании цитоскелета клеток, и взаимодействие этого белка с другими белками.

Хотя исследование было сосредоточено на клетках рака кожи, ученые подозревают, что эта способность к изменению размеров и ее влияние на реакцию на лечение характерны для многих видов рака. Они уже выявили подобные механизмы в раке молочной железы и теперь изучают, могут ли полученные результаты быть применимы к раку головы и шеи.

Это открытие дает новое представление о том, как размер раковых клеток влияет на общее течение болезни, позволяя лучше предсказывать реакцию больных раком на различные методы лечения, просто анализируя размер клеток.

Существующие препараты могут использовать для придания раковым клеткам нужного размера перед проведением иммунотерапии или лучевой терапии, что повысит их эффективность.

Руководитель исследования Крис Бакал, профессор морфодинамики рака в Институте исследования рака в Лондоне, сказал:

Мы считаем рак неуправляемым и непредсказуемым, но мы использовали анализ изображений и протеомику, чтобы впервые продемонстрировать, как определенные генетические и белковые изменения приводят к контролируемому изменению размеров раковых клеток.

Раковые клетки могут уменьшаться или расти, чтобы повысить свою способность восстанавливать или сдерживать повреждения ДНК, а это, в свою очередь, способно сделать их устойчивыми к определенным методам лечения.

Мы считаем, что наше исследование имеет реальный диагностический потенциал. Глядя на размер клеток, патологи смогут предсказать, подействует ли лекарство или клетки окажутся устойчивыми. В будущем в помощь патологоанатому можно будет использовать искусственный интеллект, который быстро определит размер клеток и, соответственно, подберет наиболее эффективное лечение, — заключил профессор.

Ученые также надеются, что открытие приведет к новым стратегиям лечения — например, к созданию лекарств, направленных на белки, регулирующие размер клеток.

25.01.2023