Чтобы понять, почему появляются лишние пальцы, ученые взялись за энхансеры

Наши геномы содержат инструкции для правильного роста и развития. Миллионы геномных переключателей, известных как энхансеры, контролируют расположение и время экспрессии генов, что, в свою очередь, обеспечивает производство правильных белков в нужных клетках в нужное время на протяжении всей нашей жизни.

Новое исследование, проведенное в лаборатории доцента Калифорнийского университета в Сан-Диего Эммы Фарли, показывает, что теперь мы можем предсказать, какие изменения одной пары оснований в ДНК нашего генома изменят эти инструкции и нарушат развитие, вызывая появление лишних пальцев и сердца.

Сейчас у ученых есть геномные последовательности более полумиллиона человек и даже больше. В этих геномах содержится ключ к пониманию того, как каждый из нас появился на свет, и перспектива получения точной медицины, учитывающей генетические особенности каждого человека. Однако ученые не могут воспользоваться всеми преимуществами этих наборов данных, поскольку не понимают поведение важнейшего аспекта генома: энхансеров, которые действуют как переключатели, контролирующие, когда и где наши гены экспрессируются в виде белков.

Большинство генетических вариантов или мутаций, вызывающих заболевания, находятся в этих усилителях. Главная задача состоит в том, чтобы определить, какие изменения последовательности в усилителях имеют значение, а какие нет. До сих пор выявление таких причинно-значимых вариантов усилителей было сродни поиску иголки в стоге сена.

Опубликовав статью в журнале Nature, сотрудники лаборатории Фарли решили эту проблему, добившись способности предсказывать, какие изменения в энхансерах вызовут изменения в экспрессии генов в тысячах энхансеров и типов клеток. Способность предсказывать причинные варианты энхансеров основывается на глубоком понимании того, как функционируют энхансеры. Исследователи показали, что энхансеры активируют экспрессию генов путем очень слабого связывания белков, известных как факторы транскрипции. Соблюдение этого правила гарантирует, что энхансеры активируют экспрессию генов, а значит, и производство белков, на нужном уровне, в нужном месте и в нужное время.

В лаборатории Фарли обнаружили, что однобуквенные изменения в нашем геноме, усиливающие взаимодействие энхансера с транскрипционным фактором, приводят к тому, что энхансеры неадекватно включают экспрессию генов и производят белки на неправильном уровне, в неправильное время и/или в неправильном месте. Таким образом, однобуквенные изменения в ДНК энхансеров в нашем геноме оказывают драматическое воздействие на генетические инструкции, что приводит к появлению лишних пальцев у мышей и людей.

Лаборатория Фарли выявила три человеческие семьи, в которых подобные мутации приводят к появлению лишних пальцев, и смогла предсказать, какие мутации приведут к появлению еще большего количества пальцев и более серьезных дефектов конечностей. Их способность предсказывать, какие варианты энхансеров изменят геномные инструкции, не ограничивается конечностями и распространяется на тысячи энхансеров в разных типах клеток и видах. В дополнительном исследовании, опубликованном в журнале Developmental Cell, лаборатория Фарли показала, что у морских животных, известных под названием «морские котики», однобуквенные изменения, усиливающие энхансеры сердца, приводят к развитию второго бьющегося сердца.

Определение вариантов энхансеров, которые изменяют инструкции по развитию, закодированные в геноме, является ключевым моментом для использования всего потенциала геномных данных для улучшения здоровья человека и достижения целей точной медицины. Исследуя тысячи энхансеров, сотрудники лаборатории Фарли обнаружили, что поиск изменений пар оснований ДНК, которые делают энхансеры сильнее, позволяет (до) семикратного увеличения их способности находить причинные варианты энхансеров.

Наше исследование иллюстрирует ключевую уязвимость наших геномов: изменения одной пары оснований, которые заставляют транскрипционные факторы связываться с энхансером даже немного сильнее, могут привести к дефектам развития, — говорит Фарли, преподаватель факультетов медицины (Школа медицины) и молекулярной биологии (Школа биологических наук).

Использование этих знаний позволит нам лучше предсказывать, какие варианты энхансеров лежат в основе заболеваний, чтобы использовать весь потенциал наших геномов для улучшения здоровья людей.

06.02.2024