Genome Biology: Новая терапия позволяет лечить редкие наследственные заболевания

В течение многих десятилетий проводились многочисленные исследования заболеваний, широко распространенных среди значительной части населения, таких как рак и сердечно-сосудистые заболевания. В результате благодаря длительным исследованиям заболеваний, поражающих большое количество людей, методы лечения значительно улучшились.

Однако существует множество заболеваний, от которых страдает лишь небольшое число людей. Эти заболевания часто остаются вне поля зрения и гораздо менее изучены. Среди них немало редких, наследственных заболеваний, таких как синдром DOOR, который особенно часто встречается в Канаде и на Ближнем Востоке.

В настоящее время группа ученых пытается изменить эту ситуацию.

Для некоторых наследственных редких заболеваний в настоящее время не существует лекарств. Однако возможным решением является генная терапия, и сейчас мы тестируем различные стратегии с использованием генной терапии, — говорит Магнар Бьеррос, профессор кафедры клинической и молекулярной медицины Норвежского университета науки и технологии (NTNU).

Он создал исследовательскую группу в NTNU и Университетской больнице Осло, которая проводит фундаментальные исследования редких наследственных заболеваний с долгосрочной целью поиска новых методов лечения.

Клетки мозга становятся нефункциональными или погибают

Одно из редких заболеваний, для которого в настоящее время не существует лекарств или методов лечения, называется синдромом DOOR.

Это врожденное заболевание, характеризующееся множественными аномалиями. DOOR — это аббревиатура, обозначающая основные признаки этого заболевания: Глухота, ониходистрофия (короткие или отсутствующие ногти), остеодистрофия (короткие пальцы рук и ног), а также задержка развития и умственная отсталость (ранее называемая умственной отсталостью).

Синдром DOOR является наследственным и вызывается отсутствием в генах специфического белка под названием OXR1 (OXidation Resistance gene 1).

Из-за отсутствия этого белка клетки мозга не могут развиваться должным образом. В результате клетки мозга либо становятся дисфункциональными, либо просто погибают, — говорит Магнар Бьоррос.

Чтобы выяснить, существует ли способ предотвратить это, команда Бьореса провела исследования в мини-мозге, который выращивается в лаборатории.

От клеток кожи до мини-органов

Команда Бьореса работает над выращиванием мини-органов, таких как мини-мозг, мини-легкие и миниглаз, с 2018 года. Ученые используют миниорганы для тестирования лекарств и генной терапии.

Для выращивания мини-мозга для исследования синдрома DOOR ученым потребовались клетки людей, страдающих этим заболеванием.

Несколько случаев заболевания зарегистрировано в Канаде и на Ближнем Востоке, а исследования, проводимые в Норвегии, основаны на клетках кожи людей, страдающих синдромом DOOR.

В лаборатории мы превратили клетки кожи в клетки эмбриона. Мы изменили развитие клеток кожи таким образом, что они вернулись к фетальной стадии и стали похожи на первые клетки, формирующиеся у человека. Затем мы использовали эти стволовые клетки для создания мини-мозга, — говорит Бьоррос.

Используя клетки кожи людей с синдромом DOOR, ученые воссоздали болезнь в мини-мозгах. Затем они смогут использовать эти мини-мозги для тестирования методов лечения этого заболевания.

Процесс создания мини-мозгов занимает несколько месяцев, является кропотливым и дорогостоящим.

Запуск производства недостающего белка

Проведенная работа позволила ученым понять причины развития заболевания у пациентов, а значит, и предложить стратегии лечения. Одним из возможных методов лечения является генная терапия, когда клетки мозга можно заставить начать вырабатывать недостающий белок.

В качестве мессенджера, доставляющего необходимую информацию о производстве белка в клетки мозга, используется вирус.

В продолжение нашей опубликованной работы мы сейчас тестируем генную терапию на основе вирусов в качестве метода лечения этого заболевания, — сказал Бьоррос.

Мы создаем в лаборатории безвредный вирус, а затем помещаем в его геном здоровый ген OXR1, и этот ген способен производить белок, которого не хватает клеткам мозга у людей с синдромом DOOR.

Можно остановить болезнь

Затем вирус вводится в мини-мозг.

Вирус всасывается в мозг и клетки мозга. Затем ген, введенный в клетки мозга с помощью вируса, начинает вырабатывать недостающий белок, — говорит он.

Если этот белок вырабатывается в избытке, то это помогает остановить, а в лучшем случае — обратить вспять болезнь. Для лечения синдрома DOOR пациентам необходимо начинать генную терапию на очень ранней стадии, возможно, сразу после появления первых симптомов заболевания.

За последние 20 лет исследования в области генной терапии претерпели значительное развитие.

В 2007 году было проведено только одно клиническое испытание генной терапии. Сегодня существуют тысячи клинических испытаний, связанных с генной терапией, — говорит Бьоррос.

Ведущая роль в лечении других наследственных заболеваний

Проведенное исследование позволило получить новые знания и идеи не только для лечения пациентов с синдромом DOOR, но и для лечения других заболеваний.

Что особенно интересно в отношении белка OXR1, которого не хватает пациентам с синдромом DOOR, так это то, что этот метод генной терапии имеет интересный потенциал и для лечения других заболеваний, — говорит Бьоррос.

Белок OXR1 уменьшает воспаление, характерное для большинства дегенеративных заболеваний мозга, таких как детская деменция, болезнь Альцгеймера, ALS и болезнь Паркинсона.

Изучение развития мозга

Исследователи использовали новую, передовую технологию. Мини-мозг, который они вырастили, был создан из клеток кожи пациентов с синдромом DOOR и здоровых людей.

Мини-мозги были использованы для изучения развития мозга, и ученые создали различные части мозга, контролирующие различные функции, такие как память, обучение, моторика, баланс жидкости, гормональный баланс и терморегуляция.

Впервые на человеческой модели было показано, что OXR1 способствует метилированию белков в процессе развития мозга в пространстве и времени. Метилирование белков — один из нескольких важных химических процессов, контролирующих экспрессию генов.

Исследование позволяет получить новое представление о патологических признаках, связанных с дефицитом OXR1 у пациентов.

23.11.2023