Препарат все чаще используется в различных медицинских целях, в том числе как болеутоляющее средство, альтернативное опиоидам, и как терапия депрессии, не поддающейся лечению.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports, биологи из Колумбийского университета и инженеры-биомедики составили карту воздействия кетамина на мозг мышей и обнаружили, что многократное применение в течение длительного времени приводит к обширным структурным изменениям в дофаминовой системе мозга. Полученные результаты подтверждают необходимость разработки кетаминовых терапий, направленных на конкретные участки мозга, а не на введение доз, которые омывают весь мозг кетамином.

Вместо того чтобы омывать кетамином весь мозг, как это делают большинство терапевтов, наши данные по картированию всего мозга указывают на то, что более безопасным подходом будет воздействие кетамина на определенные участки мозга, чтобы минимизировать непредвиденные эффекты на другие дофаминовые области мозга, — говорит Раджу Томер, старший автор работы.

Исследование показало, что повторное воздействие кетамина приводит к уменьшению количества дофаминовых нейронов в областях среднего мозга, которые связаны с регуляцией настроения, а также к увеличению количества дофаминовых нейронов в гипоталамусе, который регулирует основные функции организма, такие как метаболизм и гомеостаз. Первый результат, согласно которому кетамин снижает уровень дофамина в среднем мозге, может указывать на то, почему длительное злоупотребление кетамином может вызвать у людей, страдающих шизофренией, симптомы, схожие с расстройством настроения.

С другой стороны, последний вывод о том, что кетамин повышает дофамин в тех частях мозга, которые регулируют обмен веществ, может помочь объяснить, почему он показывает себя перспективным средством для лечения расстройств пищевого поведения.

Исследователи также смогли проследить, как кетамин влияет на дофаминовые сети в мозге. Они обнаружили, что кетамин уменьшает плотность дофаминовых аксонов, или нервных волокон, в областях мозга, отвечающих за слух и зрение, и одновременно увеличивает количество дофаминовых аксонов в когнитивных центрах мозга. Эти интригующие выводы могут помочь объяснить диссоциативные поведенческие эффекты, наблюдаемые у людей, подвергшихся воздействию кетамина.

Перестройка дофаминовой системы мозга, которую мы наблюдаем после многократного употребления кетамина, может быть связана с изменениями когнитивного поведения с течением времени, — говорит Малика Датта, соавтор работы.

Большинство исследований, посвященных влиянию кетамина на мозг, до сих пор рассматривали последствия острого воздействия — как одна доза влияет на мозг в краткосрочной перспективе. В данном исследовании ученые изучали повторяющееся ежедневное воздействие в течение десяти дней. Статистически значимые изменения в структуре дофамина в мозге можно было обнаружить только после десяти дней ежедневного употребления кетамина.

Исследователи оценивали эффект от повторного воздействия препарата в двух дозах: одна доза аналогична дозе, используемой для моделирования лечения депрессии у мышей, а другая приближена к дозе, вызывающей анестезию. Влияние препарата на дофаминовую систему было заметно в обеих дозах.

Исследование открывает новый технологический рубеж в проведении исследований всего мозга с высоким разрешением, — говорит Яннан Чен, соавтор работы.

Это первая успешная попытка составить карту изменений, вызванных хроническим воздействием кетамина, с так называемым «субклеточным разрешением», то есть на уровне воздействия кетамина на отдельные клетки.

Большинство субклеточных исследований воздействия кетамина, проведенных до сих пор, были гипотетическими исследованиями одной области мозга, которую исследователи выбирали, поскольку считали, что она может играть важную роль в метаболизме препарата в мозге. Данное исследование является первым субклеточным исследованием, в котором изучается весь мозг без предварительного формирования такой гипотезы.

Брэдли Миллер, психиатр и нейробиолог из Колумбийского университета, специализирующийся на депрессии, сказал:

Кетамин быстро устраняет депрессию у многих пациентов с резистентной к лечению депрессией, и в настоящее время он исследуется для более долгосрочного использования с целью предотвращения рецидивов депрессии. Данное исследование показывает, как кетамин перестраивает мозг при повторном применении. Это важный шаг для разработки целевых методов лечения, которые эффективно лечат депрессию без некоторых нежелательных побочных эффектов кетамина.

Исследование было поддержано Национальным институтом здоровья (NIH) и Национальным институтом психического здоровья (NIMH). Ведущие авторы работы — Малика Датта и Яннан Чен, которые проводили свои исследования в лаборатории Раджу Томера в Колумбийском университете. Датта сейчас является постдокторантом в Йельском университете.

Это исследование позволяет нам глубже взглянуть на функционирование кетамина в масштабах всего мозга, что, как мы надеемся, будет способствовать более эффективному использованию этого многообещающего препарата в различных клинических ситуациях, а также поможет свести к минимуму злоупотребление им в рекреационных целях.

В более широком смысле исследование демонстрирует, что один и тот же тип нейронов, расположенных в разных областях мозга, может по-разному подвергаться воздействию одного и того же наркотика, — сказал Томер.