Neuron: Мутации генов PINK1 и Parkin могут привести к болезни Паркинсона

Новое исследование Northwestern Medicine ставит под сомнение распространенное мнение о том, что вызывает болезнь Паркинсона. Дегенерация дофаминергических нейронов широко распространена в качестве первого события, приводящего к болезни Паркинсона.

Однако новое исследование предполагает, что нарушение работы синапсов нейрона — крошечного промежутка, через который нейрон может послать импульс другому нейрону, — приводит к дефициту дофамина и предшествует нейродегенерации.

Болезнь Паркинсона поражает от 1% до 2% населения и характеризуется тремором в покое, ригидностью и брадикинезией (замедленностью движений). Эти двигательные симптомы обусловлены прогрессирующей потерей дофаминергических нейронов в среднем мозге.

По словам ученых, результаты исследования, которые будут опубликованы 15 сентября в журнале Neuron, открывают новый путь для терапии.

Мы показали, что дофаминергические синапсы становятся нефункциональными еще до гибели нейронов, — сказал ведущий автор исследования д-р Дмитрий Крайнц, заведующий кафедрой неврологии Медицинской школы Файнберга при Северо-Западном университете и директор Центра нейрогенетики Симпсона Кверри.

На основании полученных результатов мы предположили, что воздействие на дисфункциональные синапсы до дегенерации нейронов может представлять собой более эффективную терапевтическую стратегию.

В исследовании изучались нейроны среднего мозга пациентов, что очень важно, поскольку дофаминовые нейроны мыши и человека имеют различную физиологию, и результаты, полученные на нейронах мыши, не могут быть перенесены на человека, что подчеркивается в исследовании Краинка, недавно опубликованном в журнале Science.

Ученые Северо-Западного университета обнаружили, что при различных генетических формах болезни Паркинсона дофаминергические синапсы функционируют неправильно. Эта работа, наряду с другими недавними исследованиями лаборатории Крайнца, позволяет устранить один из основных пробелов в данной области: как различные гены, связанные с болезнью Паркинсона, приводят к дегенерации дофаминергических нейронов человека.

Завод по переработке нейронов

Представьте себе двух рабочих на заводе по переработке нейронов. Их работа заключается в переработке устаревших или переработанных митохондрий — производителей энергии в клетке. Если неработающие митохондрии остаются в клетке, они могут вызвать клеточную дисфункцию.

Процесс переработки или удаления старых митохондрий называется митофагией. Двумя участниками этого процесса являются гены Parkin и PINK1. В нормальной ситуации PINK1 активирует Parkin, который перемещает старые митохондрии на путь переработки или утилизации.

Хорошо известно, что у людей, несущих мутации в обеих копиях PINK1 или Parkin, болезнь Паркинсона развивается из-за неэффективности митофагии.

История двух сестер, чья болезнь помогла продвинуть исследования болезни Паркинсона

Две сестры имели несчастье родиться без гена PINK1, поскольку у их родителей не было по одной копии этого критического гена. В результате у сестер был высокий риск развития болезни Паркинсона, но у одной из них диагноз был поставлен в 16 лет, а у другой — только в 48 лет.

Причина такого неравенства привела Крайнца и его группу к новому важному открытию. У сестры, которой диагноз был поставлен в 16 лет, также наблюдалась частичная потеря Паркина, что само по себе не должно вызывать болезнь Паркинсона.

Для возникновения болезни Паркинсона необходима полная потеря Паркина. Так почему же сестра с частичной потерей паркина заболела более чем на 30 лет раньше? — спросил Крайнц.

В результате ученые поняли, что у Parkin есть еще одна важная задача, о которой ранее не было известно. Этот ген также функционирует на другом пути в синаптическом терминале — не связанном с его работой по рециркуляции, — где он контролирует высвобождение дофамина. Благодаря новому пониманию того, что именно не так в работе сестры, ученые Северо-Западного университета увидели новую возможность активировать Parkin и предотвратить дегенерацию дофаминовых нейронов.

Мы открыли новый механизм активации Parkin в нейронах пациентов», — звулючает Крайнц.

Теперь нам необходимо разработать препараты, стимулирующие этот путь, корректирующие синаптическую дисфункцию и, как мы надеемся, предотвращающие дегенерацию нейронов при болезни Паркинсона.

15.09.2023