Новое исследование роли дофамина поможет лечить болезнь Паркинсона

Дофамин, химический посыльный в мозге, известен в основном своей ролью в получении удовольствия и вознаграждения. Однако новое исследование, проведенное Фондом Шампалимо, CF, переключает внимание на критическое участие дофамина в движении, что имеет значение для понимания и лечения симптомов болезни Паркинсона, БП.

Представьте себе ходьбу. Большинство трудоспособных людей делают это, не задумываясь. Однако на самом деле это сложный процесс, в котором участвуют различные неврологические и физиологические системы. БП — это заболевание, при котором мозг медленно теряет особые клетки, называемые дофаминовыми нейронами, что приводит к снижению силы и скорости движений. Однако есть и другой важный аспект: продолжительность действий. Люди с БП могут не только двигаться медленнее, но и делать меньше шагов при ходьбе или перед остановкой. Данное исследование показывает, что сигналы дофамина напрямую влияют на длину последовательности движений, что делает нас на шаг ближе к открытию новых терапевтических мишеней для улучшения двигательной функции при БП.

Дофамин наиболее тесно связан с вознаграждением и удовольствием, и его часто называют нейротрансмиттером «хорошего самочувствия, — отмечает Марсело Мендонса, первый автор исследования.

Но у людей с БП, страдающих дефицитом дофамина, именно двигательные нарушения, как правило, больше всего влияют на качество их жизни. Один из аспектов, который всегда интересовал нас, — это концепция латерализации. При БП симптомы проявляются асимметрично, часто на одной стороне тела раньше, чем на другой. В этом исследовании мы хотели изучить теорию о том, что дофаминовые клетки не просто побуждают нас двигаться, они специально усиливают движения на противоположной стороне тела.

Проливая свет на мозг

Для этого исследователи разработали новую поведенческую задачу, которая требовала от свободно двигающихся мышей использовать одну лапу для нажатия на рычаг, чтобы получить вознаграждение (каплю воды с сахаром). Чтобы понять, что происходит в мозге во время выполнения этой задачи, исследователи использовали однофотонную визуализацию, что было похоже на предоставление мышам крошечного носимого микроскопа. Микроскоп был направлен на Substantia nigra pars compacta (SNc), богатую дофамином область в глубине мозга, которая значительно страдает при БП, что позволило ученым увидеть активность клеток мозга в режиме реального времени.

Они генетически сконструировали мышей таким образом, чтобы их дофаминовые нейроны светились при активности, используя специальный белок, который светится под микроскопом. Это означало, что каждый раз, когда мышь собиралась пошевелить лапой или получала вознаграждение, ученые могли видеть, какие нейроны загораются и возбуждаются от этого действия или вознаграждения.

Наблюдая за этими светящимися нейронами, ученые сделали открытие, в буквальном смысле слова, озарительное.

В одной и той же области мозга было два типа дофаминовых нейронов, — отмечает Мендонса.

Одни нейроны активизировались, когда мышь собиралась двигаться, а другие загорались, когда мышь получала вознаграждение. Но что действительно привлекло наше внимание, так это то, как эти нейроны реагировали в зависимости от того, какую лапу использовала мышь.

Как дофамин выбирает сторону

Команда заметила, что нейроны, возбуждаемые движением, загорались сильнее, когда мышь использовала лапу, противоположную той стороне мозга, за которой велось наблюдение. Например, если они смотрели на правую сторону мозга, то нейроны были более активны, когда мышь использовала левую лапу, и наоборот. Если копнуть глубже, то ученые обнаружили, что активность этих нейронов, связанных с движением, не только сигнализирует о начале движения, но и, похоже, кодирует, или представляет, длительность последовательности движений (количество нажатий на рычаг).

Мендонса поясняет:

Чем больше мышь собиралась нажать на рычаг лапой, противоположной той стороне мозга, за которой мы наблюдали, тем активнее становились нейроны. Например, нейроны правой стороны мозга становились более возбужденными, когда мышь чаще нажимала на рычаг левой лапой. Но когда мышь чаще нажимала на рычаг правой лапой, эти нейроны не проявляли такого же усиления возбуждения. Другими словами, эти нейроны заботятся не только о том, двигается ли мышь, но и о том, как сильно она двигается и на какой стороне тела.

Чтобы изучить, как потеря дофамина влияет на движение, исследователи использовали нейротоксин, чтобы выборочно уменьшить количество клеток, вырабатывающих дофамин, на одной стороне мозга мыши. Этот метод имитирует такие заболевания, как БП, при которых уровень дофамина падает и движение становится затруднительным. Таким образом, ученые смогли увидеть, как уменьшение количества дофамина влияет на то, как мыши нажимают на рычаг одной лапой. Они обнаружили, что снижение уровня дофамина на одной стороне приводит к уменьшению количества нажатий на рычаг лапой на противоположной стороне, в то время как лапа на той же стороне остается незатронутой. Это послужило дополнительным доказательством того, что дофамин влияет на движение с разных сторон.

Последствия и будущие направления

Руи Коста (Rui Costa), старший автор исследования, подхватывает историю:

Наши результаты свидетельствуют о том, что связанные с движением дофаминовые нейроны не просто обеспечивают общую мотивацию к движению — они могут модулировать длительность последовательности движений в контралатеральной конечности, например. В отличие от этого, активность дофаминовых нейронов, связанных с вознаграждением, более универсальна и не отдает предпочтения одной стороне перед другой. Это свидетельствует о более сложной роли дофаминовых нейронов в движении, чем считалось ранее.

Коста размышляет:

Различные симптомы, наблюдаемые у пациентов с БП, могут быть связаны с тем, какие дофаминовые нейроны утрачены — например, те, которые больше связаны с движением или с вознаграждением. Потенциально это может способствовать разработке стратегий лечения заболевания, которые в большей степени учитывали бы тип утраченных дофаминовых нейронов, особенно теперь, когда мы знаем, что в мозге существуют различные типы генетически определенных дофаминовых нейронов.

19.02.2024