«Память» клеток рака легкого подсказала новую стратегию для улучшения лечения

Новое понимание памяти клеток рака легкого позволяет предложить новую стратегию для улучшения лечения, считают исследователи Онкологического центра Мемориал Слоун Кеттеринг, MSK.

Исследование, проведенное в лаборатории биолога-онколога Туомаса Таммела (Tuomas Tammela), доктора медицины, доктора философии, показывает, что некоторые клетки рака легкого сохраняют «память» о здоровой клетке, из которой они произошли, что может быть использовано для повышения эффективности нового вида лечения рака легкого, называемого ингибированием KRAS.

В исследовании рассматривалась аденокарцинома легкого — разновидность немелкоклеточного рака легкого, которая является наиболее распространенным видом рака легкого в США и ответственна за 7% всех случаев смерти от рака. Причиной этого рака часто являются мутации в гене KRAS.

Долгое время белки KRAS, вызывающие рак, считались «не поддающимися лечению», — говорит соавтор исследования Чжуксуань „Зои“ Ли, докторант лаборатории Таммела в Институте Слоан Кеттеринг при MSK.

Однако за последние несколько лет Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первые ингибиторы KRAS, и еще несколько препаратов проходят клинические испытания. Однако они действуют не на всех, и у большинства пациентов рак со временем приобретает устойчивость к этим препаратам и возвращается.

Результаты исследования, проведенного группой под руководством постдокторанта Сюэцянь Чжуан (Xueqian Zhuang), PhD, проливают важный свет на клетки рака легкого, которые остаются после лечения ингибитором KRAS. Важно отметить, что отдельное воздействие на эти клетки наряду с лечением ингибитором KRAS может помочь предотвратить рецидив. Результаты исследования были недавно опубликованы в журнале Cancer Discovery — ведущем журнале, посвященном биологическим открытиям, которые имеют важные последствия для клинической медицины.

Стволовые клетки с дневной работой

Чтобы понять суть открытия MSK и его последствия, полезно знать немного биологии легких.

В легких кислород поглощается, а углекислый газ выделяется через воздушные мешочки, называемые альвеолами. Выстилка альвеол состоит из двух различных типов клеток — альвеолярного типа 1 (AT1) и альвеолярного типа 2 (AT2).

Несмотря на схожее название, эти два типа клеток не могут быть более разными.

Клетки АТ1 — длинные и тонкие, с большой поверхностью, способствующей газообмену между легкими и кровеносной системой.

Клетки AT2, в свою очередь, выполняют функцию ухода за легкими, выделяя соединения, важные для здоровья и функционирования легких, а также помогают поддерживать и восстанавливать легкие, делясь для создания замещающих клеток AT1.

Можно считать, что это стволовые клетки, у которых есть постоянная работа, — говорит д-р Таммела.

Большая проблема возникает, когда раковые клетки легких, которые обычно развиваются из клеток AT2, приобретают некоторые «запоминающиеся» свойства клеток AT1, в которые дифференцируются клетки AT2, когда они выполняют свою роль стволовых клеток. Ученые называют такие раковые клетки „АТ1-подобными“.

Устранение АТ1-подобных клеток улучшает реакцию на ингибирование KRAS

В здоровых клетках KRAS играет ключевую роль в регуляции роста и деления клеток. Но когда этот ген мутирует, это может привести к ускоренной пролиферации клеток.

Ингибиторы KRAS могут выключить этот взрывной рост, значительно уменьшая опухоли, но при этом остаются очаги раковых клеток, которые не чувствительны к препарату и дают раку шанс развить новые мутации, чтобы противостоять его действию.

Исследовательская группа кропотливо изучала эти остаточные раковые клетки с целью выявления механизмов резистентности с использованием генно-инженерных моделей мышей, мышей, которым были имплантированы опухоли, полученные от пациентов, и образцов опухолей, полученных от пациентов.

Было обнаружено, что раковые клетки, оставшиеся после лечения, являются AT1-подобными клетками. Они также обнаружили, что эти клетки способны возобновлять беглый рост раковой опухоли.

Важно отметить, что если избавиться от этих AT1-подобных клеток, то это значительно улучшает ответ на лечение ингибиторами KRAS, — говорит д-р Таммела.

Избавиться от этих клеток в экспериментальных моделях относительно легко, но для применения их в клинике потребуются дальнейшие исследования.

Мы живем в очень интересное время с фантастической фармакологией, — говорит д-р Таммела.

Мы можем создавать молекулы, связывающиеся с определенным типом клеток и убивающие их — именно так работают CAR T-клеточная терапия и конъюгаты антитело-лекарство.

Теперь, когда мы провели эти эксперименты по доказательству концепции, следующим шагом будет поиск поверхностных белков, уникальных для этих AT1-подобных клеток, а затем разработка терапии, которая сможет связываться с ними и убивать их.

Только в таком месте, как MSK

По словам д-ра Таммелы, сотрудничество с другими лабораториями было очень важно для проведения исследования.

Это тот тип исследований, который действительно может проводиться только в таком месте, как MSK, — говорит он.

У нас было очень важное сотрудничество с другими лабораториями MSK, которые поделились моделями животных и образцами пациентов, которые были неотъемлемой частью исследования, и мы тесно сотрудничали с несколькими основными центрами MSK — центром противоопухолевой оценки, операционной интегрированной геномики, центром проточной цитометрии и центром молекулярной цитологии.

Доктор Таммела отмечает, что ключевую роль в этом сыграли исследователи MSK Скотт Лоу (Scott Lowe), доктор философии, и Чарльз Рудин (Charles Rudin), доктор медицины, доктор философии.

Исследование было бы невозможно без самоотверженной работы Зои, а также без модельных систем и первоначальных идей, разработанных доктором Чжуаном, — заключает он.

17.11.2023